• 380 Kosch und Schaefer, Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie Wien Klin Wochenschr (2003) 115/11: 380–384 © Springer-Verlag 2003 wiener klinische wochenschrift the middle european journal of medicine Printed in Austria Übersicht Intravenous iron therapy Summary. Absolute or functional iron deficiency is a common problem in chronic disease which may lead to iron-deficient erythropoesis. Moreover, lack of availabe iron is the most common reason for unresponsiveness to epoetin in patients on chronic dialysis. Measurements of serum ferritin, transferrin saturation and percentage of hypochromic red blood cells allow the assessment of iron status. Lack of iron resorption and dose-dependent side- effects limit oral supplementation in a number of patients. Several iron preparations are available for intravenous substitution, especially the newly registered iron-saccha- rose offers safe and reliable iron supplementation and reduces the risk of anaphylaxis and iron toxicity. This review discusses new guidelines concerning diagnosis of iron status, indication for therapy and application of intra- venous iron preparation. Key words: Iron deficient erythropoesis, intraveneous iron supplementation, therapy guidelines, diagnosis of iron status. Zusammenfassung. Ein absoluter oder funktioneller Eisenmangel ist ein häufiges Phänomen bei chronisch kranken Patienten und kann zu einer eisendefizienten Erythropoese führen. Zudem ist ein Mangel an verfüg- barem Eisen der häufigste Grund für ein ungenügendes Ansprechen auf Epoetin in der Therapie der renalen An- ämie. Die geringe Resorption und mangelnde Verträglich- keit limitieren oft eine orale Substitution. Die Bestimmung des Serum-Ferritins, der Transferrin-Sättigung sowie des Prozentsatzes der hypochromen Erythrozyten ermöglicht eine verlässliche Bestimmung des Eisenstatus. Zur ora- len und intravenösen Eisensubstitution stehen eine Reihe von Präparaten zur Verfügung; besonders die neu zuge- lassene intravenöse Eisen-Sacharose scheint eine siche- re und hochdosierte Substitution mit verminderter Gefahr der Anaphylaxie und Eisentoxizität zu ermöglichen. Die vorliegende Übersicht diskutiert die gegenwärtig gesicherten Empfehlungen und neue Aspekte der Dia- gnostik des Eisenstoffwechsels, der Therapieindikation und Applikation intravenöser Präparate. Schlüsselwörter: Eisenmangel, Diagnostik des Eisenhaushaltes, Therapierichtlinien, intravenöse Eisen- substitution. Hintergrund Der normale Bestand an Eisen im Körper Gesunder beträgt mindestens 800–1200 mg, Eisen liegt zum größten Teil komplex gebunden, vor allem in den Porphyrinen (z.B. Hämoglobin und Myoglobin), anderen Eisenkomple- xen (z.B. Transferrin, Ferritin oder Hämosiderin) oder den Zytochromen der Atmungskette vor. Die eisendefiziente Erythropoese mit Entwicklung einer hypochromen mikro- zytären Anämie ist das klinisch vorherrschende Symptom eines Eisenmangels. Daneben kann es bei Eisenmangel durch Aktivitätsminderung eisenabhängiger Enzyme zu verschiedenen nicht-erythropoeseassoziierten Symptomen wie Schleimhautatrophie, neurogener Dystonie und Mus- kelschwäche kommen. Weltweit leiden etwa 1,5 Milliarden Menschen an einer Eisenmangelanämie, auch in Europa stellt ein Eisen- mangel die häufigste Einzelursache einer Anämie dar. Da beim Gesunden täglich nur etwa 1 mg Eisen verloren ge- hen und die tägliche Eisenaufnahme bei ausgeglichener Ernährung etwa 15 mg Eisen beträgt, ist eine ausreichende Eisenversorgung trotz der relativ geringen Resorptionsrate des Eisens in der Regel gewährleistet. Gestört ist die Eisenbilanz dagegen bei größeren Blutverlusten oder bei einer verminderten Resorption: Häufigste Ursache einer Eisenmangelanämie ist dabei der mit der Monatsblutung einhergehende Blutverlust, aber auch okkulte gastrointe- stinale Blutverluste können relevant für die Eisenbilanz werden. In Europa geht man von einer Prävalenz der Eisenmangelanämie von 5–10% der Frauen im gebärfähi- gen Alter aus. Auch eine verminderte Eisenresorption etwa bei Sprue, atrophischer Gastritis oder Enteritis sowie nach Magenoperationen oder Gastroenterostomien oder ein erhöhter Eisenbedarf – etwa in der Schwangerschaft oder in Wachstumsphasen des Heranwachsenden – kön- nen eine Eisentherapie erforderlich machen. In der Regel ist die orale Eisensubstitution zunächst die Therapie der Wahl, dabei kann elementaren Eisens in Form von Eisensalzen in einer täglichen Dosis von 100– 200 mg für Erwachsene (üblicherweise 200 mg elementa- res Eisen aufgeteilt in 3 Einzeldosen oder als Einmalgabe zur Nacht) bzw. einer täglichen Dosis von 2–3 mg/kg für pädiatrische Patienten in 2–3 Einzeldosen ohne gleichzei- tige Nahrung oder andere Medikamente gegeben werden. Es gibt jedoch eine Reihe klinischer Situationen, bei denen eine ausreichende orale Eisenzufuhr nicht möglich ist. So ist die Resorption von Eisen bei entzündlichen Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie Markus Kosch und Roland M. Schaefer Medizinische Poliklinik und Poliklinik D, Universitäts-Klinikum Münster, Münster, Deutschland
  • 381Kosch und Schaefer, Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie Darmerkrankungen oder auch bei renaler Anämie vermin- dert. Bei entzündlichen Darmerkrankungen kann orales Eisen das lokale Entzündungsgeschehen sogar verstärken. Auch bei primär depletierten Eisenspeichern, bei stark menstruierenden Frauen und bei renaler Anämie (fortlau- fendem Verlust bei Hämodialyse) ist oral oft keine quan- titative ausreichende Eisenversorgung zu erzielen. Die dosisabhängigen gastrointestinalen Nebenwirkungen von oralen Eisenpräparaten limitieren zudem häufig die Com- pliance der Patienten. Auch ein schneller Hämoglobinan- stieg, wie er postoperativ, postpartal, bei autologer Blut- transfusion oder unter Therapie mit rekombinantem Ery- thropoetin erwünscht ist, lässt sich meist nur mittels einer intravenösen Eisentherapie erreichen. Ein spezielles Pro- blem ist die Anämie bei Intensivpatienten, bei denen ope- rative Eingriffe, diagnostische Blutentnahmen, Blutungs- episoden, aber wohl auch eine verminderte Erythrozyten- überlebenszeit sowie eine verminderte Blutneubildung zu einer ausgeprägten Anämie bei verminderter Eisenverfüg- barkeit führen können [1]. Im Folgenden sollen die Vorteile und Nachteile der verfügbaren Präparate zur intravenösen Eisentherapie ge- rade unter dem Aspekt der Sicherheit der intravenösen Gabe dargestellt werden. Die Folgen eines Eisenmagels und der damit verbundene Abfalls an Hämoglobin werden sehr häufig unterschätzt. Neben des subjektiv wahrgenom- menen Abfalls der Leistungsfähigkeit gilt die Eisenman- gelanämie als kardiovaskulärer Risikofaktor. Diagnostik des Eisenstatus Zu Beginn eines Eisenmangels nimmt das Speicher- eisen ab, ohne dass die Hämoglobinwerte sich wesentlich ändern. Erst nach Erschöpfung der Eisenspeicher tritt eine eisendefizitäre Erythropoese auf: Speichereisen und Transferrinsättigung sind erniedrigt. Der Hämoglobinwert bleibt in dieser Phase im unteren Normbereich. In einer nächsten Phase führt das weitere Absinken des Körper- eisens zur manifesten Eisenmangelanämie mit erniedrig- tem Hämoglobin, Hämatokrit und Erythrozytenzahlen und dem Auftreten klinischer Symptome. Typisch sind Ery- throzyten mit zu niedrigem Hämoglobingehalt (erniedrig- tes MCH) und regulatorisch verkleinertem Zellvolumen (erniedrigtes MCV). Zusätzlich kommt es zur Verarmung an eisenhaltigen und eisenabhängigen Enzymen, die für die nicht-erythropoeseassoziierten Symptome des Eisen- mangels wie Schleimhautatrophie, neurogener Dystonie und Muskelschwäche verantwortlich sind. Übersteigt der Eisenbedarf die Menge an Eisen, die aus den Reserven mobilisiert und in das blutbildende Gewebe transportiert werden kann, so tritt – wie etwa bei pharmakologischer Stimulierung der Erythropoese mittels rekombinantem Erythropoetin – ein funktioneller Eisenmangel auf. Zur Beurteilung des Eisenstatus können heute alle drei Kompartimente des Eisenstoffwechsels ohne größe- ren Aufwand in der Routinediagnostik überwacht werden: das Speichereisen über das Serum-Ferritin, der Eisen- transport als Transferrinsättigung und die Eisenutilisation durch die Erythropoese z.B. als prozentualer Anteil der hypochromen Erythrozyten (Tabelle 1). Das Serumferritin ist ein spezifischen Parameter für die Eisenbeladung des Organismus. Der Referenzbereich für das Serumferritin liegt für Frauen bei 20–100μg/l, für Männer zwischen 30 und 300μg/l, wobei eine Serumferri- tinkonzentration von 100μg/l etwa 1 g an Speichereisen repräsentiert. Ein Serumferritin unter 15μg/l gilt als Zei- chen eines absoluten Eisenmangels [2]. Bei Patienten, die mit intravenösem Eisen substituiert werden, sollte das Serumferritin vierteljährlich kontrolliert werden, um Man- gelzustände ebenso wie eine iatrogene Eisenüberladung zu erkennen. Allerdings kann – je nach Intensität der parenteralen Eisentherapie – das Ferritin durch die Substi- tutionsbehandlung selbst erhöht sein. Deshalb ist es rat- sam, das Serumferritin frühestens 3 bis 4 Wochen nach einer höher dosierten Eisensubstitution erneut zu bestim- men. Zusätzlich kann auch bei chronischen Entzündungen oder Lebererkrankungen das Serumferritin erhöht sein. Bei längerfristiger parenteraler Eisentherapie sollten auf Dauer Ferritinwerte von 800μg/l nicht überschritten wer- den, da oberhalb dieser Schwelle Eisen zunehmend außer- halb des retikuloendothelialen Systems (z.B. in Hepato- zyten) abgelagert wird. Darüber hinaus wird berichtet, dass eine zunehmende Eisenüberladung auch granulozy- täre Funktionen wie Phagozytose und intrazelluläre Keim- abtötung ungünstig beeinflussen kann [3]. Die Transferrinsättigung ist ein Maß für die Eisenbe- ladung des zirkulierenden Transferrins – des Plasmaprote- ins, das für den Transport von Eisen aus den Speichern zum Knochenmark verantwortlich ist. Bei Werten unter 20% geht man von einer suboptimalen Versorgung der Erythropoese mit Eisen aus. Es kommt dann zu einer eisendefizitären Erythropoese, so dass eine Eisensubstitu- tion begonnen werden sollte. Dies gilt vor allem dann, wenn eine pharmakologische Stimulation der Blutbildung im Rahmen einer rhEPO-Behandlung vorliegt. Bei rhEPO- Therapie kann es selbst bei ausreichenden Eisenspeichern zu einem Abfall der Transferrinsättigung kommen, was als „funktioneller Eisenmangel“ bezeichnet wird. Eine er- niedrigte Transferrin-Sättigung (< 20%) hat eine relativ hohe Sensitivität (90%) beim Erkennen von Eisenmangel- zuständen, jedoch nur eine relativ niedrige Spezifität (40%). Die Europäischen Richtlinien zur optimierten The- rapie der renalen Anämie der EDTA fordern eine Trans- ferrinsättigung > 20% als Minimalkriterium. Eine absolute Therapieindikation besteht bei Werten < 15% [4]. Tabelle 1. Wesentliche Laborparameter in der Abklärung einer Eisenmangel-Anämie bzw. zur Therapiekontrolle unter Substi- tutionstherapie Laborparameter der Basisdiagnostik bei Eisenmangelanämie Hämoglobin-Konzentration Erythrozyten-Indizes – MCV – MCHC Absolute Erythrozytenzahlen Speichereisen – Ferritinkonzentration Verfügbares Eisen für die Erythropoese – Prozentsatz hypochromer Erythrozyten – Transferrin-Sättigung (TS)
  • 382 Kosch und Schaefer, Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie Das Auftreten von hypochromen Erythrozyten in der Zirkulation gilt als sensitiver Parameter für das Vorliegen einer eisendefizitären Erythropoese und damit einer Un- terversorgung des Knochenmarks mit Eisen. Der Prozent- satz der hypochromen Erythrozyten ermöglicht also – an- ders als die indirekten Parameter Ferritin und Transferrin- sättigung – eine direkte quantitative Abschätzung, ob eine adäquate Eisenversorgung vorliegt. Eine Hypochromie liegt dann vor, wenn die intraerythrozytäre Hämoglobin- konzentration unter 28 g/dl liegt. Nicht alle Laboratorien verfügen über die für die Bestimmung notwendigen spezi- ellen Analysatoren. Es ist jedoch möglich, Blutproben in entsprechende Labors zu versenden, da der Parameter über mindestens 24 h stabil bleibt. Normalerweise finden sich in der Zirkulation weniger als 2,5% hypochrome Erythrozyten, Werte über 10% zeigen mit hoher Sensivität eine eisendefizitäre Erythropoese an. Bei langanhaltender eisendefizitärer Blutbildung unter rhEPO-Therapie kann es zu einem Anstieg dieser hypochromen Subpopulation auf mehr als 50% kommen [5]. Für eine adäquate Respon- se auf rhEPO fordert man heute hypochrome Erythrozyten < 10% als Minimalkriterium und empfiehlt einen Optimal- wert von < 2,5% [6]. Intravenöse Eisenpräparate – Applikation und Sicherheit Bisher standen in Deutschland nur zwei intravenös applizierbare Eisenpräparate zur Verfügung: Eisen-(III)- Glukonat (Ferrlecit®) und Eisen-(III)-Hydroxid-Saccha- rose (Venofer®). Seit kurzem ist mit Cosmofer®, einem Eisen-Dextran, ein drittes Präparat auf den Markt gekom- men. Venofer® und Eisendextran können dabei in sehr viel höheren Einzeldosierungen appliziert werden als Eisen- Glukonat, da beide eine deutlich höhere Stabilität der Eisenkomplexe aufweisen (Tabelle 2). Die Sicherheit intravenöser Eisenpräparate betrifft vor allem das Auftreten anaphylaktischer Reaktionen und die Frage der Eisentoxizität. Bei der Applikation von Eisen- Dextran kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kom- men, da manche Patienten präformierte Antikörper gegen Dextran aufweisen [7]. Die Inzidenz schwerer, lebens- bedrohlicher anaphylaktischer Reaktionen liegt erfah- rungsgemäß im Bereich von 0,1% bis 0,4% aller Eisen- Dextran-Applikationen [8, 9]. Hamstra und Mitarbeiter berichteten in einer Serie von 481 Patienten von drei lebensbedrohlichen Zwischenfällen mit Blutdruckabfall, Zyanose, Bronchospasmus und respiratorschem Arrest, die z.T. bereits nach Gabe einer Testdosis auftraten [8]. Auch Auerbach berichtet von zwei anaphylaktischen Re- aktionen nach Gabe einer Testdosis in einer Studie mit 87 Patienten unter Dextrantherapie [10]. Bei weiteren 37 Pa- tienten beobachteten sie verzögerte unerwünschte Wir- kungen wie Myalgien, Arthralgien und Fieber. Fishbane und Mitarbeiter berichten in einer großen amerikanischen Studie sogar von 1,7% anaphylaktischen Reaktionen und 4,7% unerwünschten Reaktionen auf das Eisen-Dextran insgesamt [11]. Insbesondere Patienten mit Autoimmun- erkrankungen, z.B. einem Lupus erythematodes, scheinen besonders durch anaphylaktische Reaktionen auf Dextra- ne gefährdet zu sein [9]. Von den Herstellern des in Euro- pa neu zugelassenen Eisen-Hydroxid-Dextrankomplexes (Cosmofer®) wird reklamiert, dass wegen des gegenüber den bisher vor allem in den USA im Handel befindlichen Dextranen geringeren Molekulargewichtes von 5.000 bis 7.000 Dalton auch das Anaphylaxierisiko geringer sei. Auf der anderen Seite wurde lange gefordert, dass Eisen in großen Komplexen zwischen 30.000 und 100.000 Dalton appliziert werden sollte, um eine Aufnahme des Eisen im retikuloendothelialen, nicht jedoch im Leberparenchym zu sichern [12, 13]. Die bisher relativ kurze Anwendungs- dauer des neuen Präparates lässt jedoch eine fundierte Risikoabschätzung noch nicht zu. Die Produktinformation von (Cosmofer®) weist weiter darauf hin, dass mindestens eine Stunde vor der Anwendung eine Testdosis appliziert werden sollte, und dass die Therapie nur in Reanimations- bereitschaft inklusive Adrenalinapplikation und Defibril- lation erfolgen darf. Bemerkenswert ist die vermutete Häufiggkeit schwerer anaphylaktischer Reaktionen, die der Hersteller von Cosmofer® mit nahezu 1% angibt (< 1/100). So ist bei Cosmofer® laut Gebrauchsinforma- tion in 2 von 1000 Applikationen mit Zwischenfällen bis hin zum Herzstillstand zu rechnen. Tabelle 2. Übersicht über in Österreich und Deutschland verfügbare Präparate zur i.v.-Eisentherapie sowie typische Charakteris- tika und Nebenwirkungen der einzelnen Präparate Präparat Venofer® Ferrlecit® Cosmofer® Wirkstoff Eisen III-Saccharose Eisen III-Glukonat Eisen III-Dextran Anbieter FMC Aventis Gry Pharma Eisen pro Ampulle 100 mg 62,5 mg [40 mg] 100 mg Stabilität des Fe-Komplexes stabil instabil sehr stabil Transferrin-Übersättigung nein ja ja Konservierungsmittel nein Benzylakohol nein Transport zum Zielgewebe (RES) gezielt nur zu ca. 30% gezielt Nekrosen in der Leber nein ja nein Anaphylaktische Reaktionen sehr selten unklar häufig 5% / z.T. lebensbedrohlich (Dextran) Anaphylaktoide Reaktionen selten wahrschleinlich / selten z.B. auf freie Eisenionen instabiler Komplex
  • 383Kosch und Schaefer, Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie Die Dosis von Eisen-Hydroxid-Dextran für die lang- same i.v.-Gabe über eine Stunde wird vom Hersteller mit 100–200 mg elementares Eisen angegeben. Eine Gesamt- Dosis-Infusion kann bei Gabe über 4–6 Stunden bis zu 20 mg/kg Körpergewicht dosiert werden, sollte aber nach Angaben des Herstellers nur unter stationären Bedingun- gen erfolgen. Bei Verwendung von Eisen-Glukonat bzw. -Saccharo- se kommen so gut wie keine anaphylaktischen Reaktionen vor, auch wenn in Einzelfällen von anaphylaktischen Re- aktionen auf Eisen-Glukonat (Ferrlecit®) berichtet wurde (Rote Hand Brief). Jüngste Daten sprechen jedoch dafür, dass diesen Reaktionen zumindest bei Hämodialysepati- enten eher ein pseudoallergischer Mechanismus zugrunde liegt [14]. Couyne und Mitarbeiter fanden, dass Patienten, die auf Dextrane reagiert hatten, auch nach der Gabe von Eisen-Glukonat eine siebenfach höhere Wahrscheinlich- keit für allergische Reaktionen aufweisen. Die Autoren schlussfolgern daraus, dass der Glukonatunverträglichkeit meist keine echte allergische Antigenbindung sondern eine unspezifische, pseudoallergische Reaktion zugrunde liegen könnte [14]. Hoigne und Mitarbeiter analysierten Daten zur Ap- plikation von Eisen-Saccharose und fanden bei insgesamt gut 8.100 Patientenjahren und 160.000 i.v.-Gaben nur 5–7 rasch reversible Blutdruckabfälle und flüchtige Exan- theme [15]. Die Autoren empfehlen Eisen-Dextran durch Eisen-Saccharose wegen der guten Verträglichkeit zu er- setzen [15]. Sowohl bei Eisen-Saccharose als auch bei Eisen-Glukonat kann es allerdings zur Freisetzung mini- maler Eisenmengen aus der Komplexverbindung kom- men, was zu akuter Eisentoxizität (Blutdruckabfall, Kol- laps bis hin zum Schock) führen kann. Dies tritt vor allem bei der raschen Applikation höherer Dosen auf. Bei der Applikation von Eisen-Glukonat scheint die akute Toxizi- tät klinisch eine gewisse Rolle zu spielen, während bei Applikation des stabileren Eisen-Saccharosekomplexes diese Effekte nicht berichtet werden. So wurden passagere Transferrinsättigungen von über 100% (Bindung von Eisen an andere Plasmaproteine) unmittelbar im An- schluss an die rasche Applikation von nur 62,5 mg Eisen- Glukonat (Ferrlecit®) gemessen, während nach der Gabe von 100 mg Eisen-Saccharose (Venofer®) eine solche Übersättigung der Bindungskapazität des Transferrins nicht beobachtet wurde [16, 17] (Abb. 1). Einem kürzlich erschienenen Bericht über zytotoxi- sche Effekte von Eisen-Saccharose in vitro auf u.a. bovine Endothelzelllinien scheinen dagegen in erster Linie die artifiziellen Versuchsbedingungen – insbesondere der in vitro stark alkalische pH-Wert des Präparates – zugrunde zu liegen [13]. Bei der intravenösen Applikation in vivo spielt der alkalische pH-Wert von Eisen-Saccharose dage- gen auch bei höherer Dosierung praktisch keine Rolle, da die verschiedenen Puffersysteme des Plasmas für einen ausgeglichenen pH-Wert sorgen. Insofern sind die von Zager et al. erhobenen In-vitro-Befunde für die klinische Anwendung von Venofer nicht relevant. In der chronischen Eisensubstitution von Hämodialy- sepatienten, bei denen während der Dialysebehandlung mehrfach wöchentlich ein intravenöser Zugang verfügbar ist, hat die regelmäßige Applikation von Eisen-Glukonat in relativ niedriger Dosierung eine große Verbreitung ge- funden. Dabei zeigten einige neue Studien eine gute Ver- träglichkeit der regelmäßigen Eisen-Glukonatgabe bei Hämodialysepatienten [18, 19]. Folkert und Mitarbeiter beobachteten bei 144 Hämodialysepatienten auch bei Ein- zelgaben in höheren Dosierungen (250 mg) keine ernst- haften Komplikationen [18]. Wegen der unterschiedlichen Komplexstabilität haben die Hersteller jedoch als maximale Einzeldosis für das Eisen-Glukonat 62,5 mg und für Eisen-Saccharose 500 mg empfohlen. Die Applikation höherer Einzeldosen hat be- sonders bei ambulanten Patienten erhebliche Vorteile, da hierdurch mittels weniger Applikationen große Eisenmen- gen substituiert werden können. Die höchste Einzeldosis sollte jedoch 7 mg pro kg Körpergewicht nicht überschrei- ten, zu beachten ist eine angepasste Infusionsdauer. So wird bei Infusion von 100 mg Eisen als Eisen-III-Saccha- Abb. 1. Transferrinsättigung von i.v. Venofer®, i.v. Ferrlecit® und i.v. Cosmofer® bei Hämodialysepatienten (Quellen: NDT 1996, 11: 820–824; Kitney Int 2001, 60: 1525–1531; Nephrol Dial Transplant 1996, 11: 1797–1802)
  • 384 Kosch und Schaefer, Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie rose-Komplex eine Infusionsdauer von mindestens 15 Minuten empfohlen, bei 200 mg etwa 30 Minuten, bei 300 mg bereits mindestens 90 Minuten. 400 mg sollten über 150 Minuten infundiert werden und bei 500 mg muss eine Infusionsdauer von mindestens 3,5 Stunden eingehal- ten werden. Als kritisch gilt die Gabe von Eisen-Glukonat bei Früh- und Neugeborenen, da die mangelnde Verstoff- wechselung des Benzylalkohols zu schweren Komplika- tionen führen kann. Während das Eisen aus den Glukonat- und Saccha- rose-Verbindungen praktisch sofort zur Verfügung steht, dauert es bei Verwendung von Eisen-Dextran 4 bis 7 Tage, bis im retikuloendothelialen System das Eisen aus der Dextranverbindung herausgelöst wird und dem Knochen- mark zur Verfügung gestellt werden kann [20]. Wenn eine langfristige Eisensubstitution notwendig ist, sollte zunächst der klinische Erfolg von 1000 mg Eisen i.v. über einen Zeitraum von 6–10 Wochen beobachtet werden. Das intravenöse Eisen sollte dabei als langsame Infusion bzw. Injektion gegeben werden. Die Transferrin- Sättigung sollte 50% und das Ferritin 800μg/l nicht über- schreiten, um eine Eisenüberladung des Organismus zu vermeiden. Bei persistierenden Ferritinwerten über 800μg/l sollte die intravenöse Eisentherapie für 3 Monate unterbrochen werden und bei erneutem Substitutionsbe- darf mit einer um 50% verminderten Dosis wieder aufge- nommen werden [6]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein Eisen- mangel ein häufiger Befund bei chronisch kranken Patien- ten darstellt [21]. Der Eisenstatus ist mittels Bestimmung des Serum-Ferritin, der Transferrin-Sättigung und ggf. des Prozentsatz der hypochromen Erythrozyten verlässlich zu charakterisieren. Die geringe Resorption und mangelnde Verträglichkeit limitieren oft eine orale Substitution. Dann stehen zur intravenösen Eisentherapie eine Reihe von Prä- paraten zur Verfügung. Aspekte der Eisentoxizität und der Gefahr der Anaphylaxie spielen bei der Auswahl eine Rolle. Die intravenöse Eisentherapie mittels einer höher dosierten Einzelgabe lässt sich besonders mittels der Eisen-Saccharose (Venofer®) bei sehr guter Verträglichkeit realisieren. Besondere Vorteile bestehen bei ambulanten Patienten, bei denen mit Eisen-Saccharose eine hoch- dosierte Einmalgabe von bis zu 500 mg möglich ist. Literatur 1. Eckardt KU (2001) Anemia in critical illness. Wien Klin Wochenschr 13: 84–89 2. Lipschitz DA, Cook JD, Finch CA (1974) A clinical eval- uation of serum ferritin as an index of iron stores. N Engl J Med 290: 1213–1216 3. Flament J, Goldmann M, Waterlot Y, Dupont E, Wybran J, Vanherweghem JL (1986) Impairment of phagocyte oxida- tive metabolism in haemodialyzed patients with iron over- load. Clin Nephrol 25: 227–230 4. Hörl WH, Cavill I, Macdougall IC, Schaefer RM, Sunder- Plassmann G (1996) How to diagnose and correct iron deficiency during r-HuEPO therapy – a conensus report. Nephrol Dial Transplant 11: 246–250 5. Schaefer RM, Schaefer L (1995) The hypochromic red cell: a new parameter for the monitoring of iron supplementa- tion during r-HuEPO therapy. J Perinat Med 23: 83–88 6. European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure (1999) Nephrol Dialys Transplant 14: 1-50 7. Shimalds A (1982) Adverse reactions to total dose infusion of iron dextran. Clin Pharm 1: 248–249 8. Hamstra RD, Block MH, Schocket AL (1980) Intravenous iron dextran in clinical medicine. JAMA 243: 1726–1731 9. Burns DL, Pomposelli JJ (1999) Toxicity of parenteral iron dextran therapy. Kidney Int 69: 119–124 10. Auerbach M, Witt D, Toler W, Fierstein M, Lerner RG, Ballard H (1988) Clinical use of the total dose intravenous infusion of iron dextran. J Lab Clin Med 111: 566–570 11. Fishbane S, Ungureanu VD, Maeseka JK, et al (1996) The safety of intravenous iron dextran in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 28: 529–534 12. Sunder-Plassmann G, Hörl WH (1997) Safety aspects of parenteral iron in patients with end-stage renal disease. Drug Experience 17: 241–250 13. Zager RA, Johnson ACM, Hanson SY, Wasse H (2002) Parenteral iron formulations: a comparative toxicologic analysis and mechanisms of cell injury. Am J Kidney Dis 40:9 0–103 14. Coyne DW, Adkinson F, Nissenson AR, et al (2003) So- dium ferric gluconate complex in hemodialysis patients. Adverse reactions in iron dextran-sensitive and dextran- tolernt patients. Kidney Int 63: 217–24 15. Hoigne R, Breymann C, Künzi UP, Brunner F (1998) Parenterale Eisentherapie: Probleme und mögliche Lösun- gen. Schweiz Med Wochenschau 128: 528–535 16. Sunder-Plassmann G, Hörl WH (1996) Safety of intrave- nous injection of iron saccharate in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 11: 1797–1802 17. Zanen A, Adriaansen HJ, van Bommel E, Posthuma R, de Jong G (1996) “Oversaturation” of transferrin after intra- venous ferric gluconate (Ferrlecit) in hemodialysis pa- tients. Nephrol Dial Transplant 11: 820–824 18. Folkert VW, Michael B, Agarwal R, et al (2003) Chronic use of sodium ferric gluconate complex in hemodialysis patients: safety of higher-dose administation. Am J Kidney Dis 41: 651–657 19. Michael B, Coyne DW, Fishbane S, et al (2002) Sodium ferric gluconate complex in hemodialysis patients: adverse reactions compared to placebo and iron dextran. Kidney Int 61: 1830–1836 20. Geisser P, Baer M, Schaub E (1992) Structure/Histotoxic- ity relationship of parenteral iron preparations. Arzneimit- tel-Forschung/Drug Research 12: 1439–1452 21. Weiss G (2002) Eisen, Infektion und Anämie – eine klas- sische Triade. Wien Klin Wochenschr 114: 357–367 Korrespondenz: Prof. Dr. Roland M. Schaefer, Medizini- sche Klinik und Poliklinik D der Westfälischen Wilhelms-Uni- versität Münster, UKM, Albert-Schweitzer-Straße 33, D-48129 Münster, Deutschland, E-mail: [email protected] (Eingegangen am 13. Januar 2003, angenommen nach Revision am 28. April 2003) /ColorImageDict > /JPEG2000ColorACSImageDict > /JPEG2000ColorImageDict > /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 290 /GrayImageMinResolutionPolicy /Warning /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 150 /GrayImageDepth 8 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.00000 /EncodeGrayImages true /GrayImageFilter /FlateEncode /AutoFilterGrayImages false /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict > /GrayImageDict > /JPEG2000GrayACSImageDict > /JPEG2000GrayImageDict > /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 800 /MonoImageMinResolutionPolicy /Warning /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 300 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.00000 /EncodeMonoImages true /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict > /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description > /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ > /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams > setpagedevice
Please download to view
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
...

Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie

by markus-kosch

on

Report

Category:

Documents

Download: 0

Comment: 0

212

views

Comments

Description

Download Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie

Transcript

  • 380 Kosch und Schaefer, Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie Wien Klin Wochenschr (2003) 115/11: 380–384 © Springer-Verlag 2003 wiener klinische wochenschrift the middle european journal of medicine Printed in Austria Übersicht Intravenous iron therapy Summary. Absolute or functional iron deficiency is a common problem in chronic disease which may lead to iron-deficient erythropoesis. Moreover, lack of availabe iron is the most common reason for unresponsiveness to epoetin in patients on chronic dialysis. Measurements of serum ferritin, transferrin saturation and percentage of hypochromic red blood cells allow the assessment of iron status. Lack of iron resorption and dose-dependent side- effects limit oral supplementation in a number of patients. Several iron preparations are available for intravenous substitution, especially the newly registered iron-saccha- rose offers safe and reliable iron supplementation and reduces the risk of anaphylaxis and iron toxicity. This review discusses new guidelines concerning diagnosis of iron status, indication for therapy and application of intra- venous iron preparation. Key words: Iron deficient erythropoesis, intraveneous iron supplementation, therapy guidelines, diagnosis of iron status. Zusammenfassung. Ein absoluter oder funktioneller Eisenmangel ist ein häufiges Phänomen bei chronisch kranken Patienten und kann zu einer eisendefizienten Erythropoese führen. Zudem ist ein Mangel an verfüg- barem Eisen der häufigste Grund für ein ungenügendes Ansprechen auf Epoetin in der Therapie der renalen An- ämie. Die geringe Resorption und mangelnde Verträglich- keit limitieren oft eine orale Substitution. Die Bestimmung des Serum-Ferritins, der Transferrin-Sättigung sowie des Prozentsatzes der hypochromen Erythrozyten ermöglicht eine verlässliche Bestimmung des Eisenstatus. Zur ora- len und intravenösen Eisensubstitution stehen eine Reihe von Präparaten zur Verfügung; besonders die neu zuge- lassene intravenöse Eisen-Sacharose scheint eine siche- re und hochdosierte Substitution mit verminderter Gefahr der Anaphylaxie und Eisentoxizität zu ermöglichen. Die vorliegende Übersicht diskutiert die gegenwärtig gesicherten Empfehlungen und neue Aspekte der Dia- gnostik des Eisenstoffwechsels, der Therapieindikation und Applikation intravenöser Präparate. Schlüsselwörter: Eisenmangel, Diagnostik des Eisenhaushaltes, Therapierichtlinien, intravenöse Eisen- substitution. Hintergrund Der normale Bestand an Eisen im Körper Gesunder beträgt mindestens 800–1200 mg, Eisen liegt zum größten Teil komplex gebunden, vor allem in den Porphyrinen (z.B. Hämoglobin und Myoglobin), anderen Eisenkomple- xen (z.B. Transferrin, Ferritin oder Hämosiderin) oder den Zytochromen der Atmungskette vor. Die eisendefiziente Erythropoese mit Entwicklung einer hypochromen mikro- zytären Anämie ist das klinisch vorherrschende Symptom eines Eisenmangels. Daneben kann es bei Eisenmangel durch Aktivitätsminderung eisenabhängiger Enzyme zu verschiedenen nicht-erythropoeseassoziierten Symptomen wie Schleimhautatrophie, neurogener Dystonie und Mus- kelschwäche kommen. Weltweit leiden etwa 1,5 Milliarden Menschen an einer Eisenmangelanämie, auch in Europa stellt ein Eisen- mangel die häufigste Einzelursache einer Anämie dar. Da beim Gesunden täglich nur etwa 1 mg Eisen verloren ge- hen und die tägliche Eisenaufnahme bei ausgeglichener Ernährung etwa 15 mg Eisen beträgt, ist eine ausreichende Eisenversorgung trotz der relativ geringen Resorptionsrate des Eisens in der Regel gewährleistet. Gestört ist die Eisenbilanz dagegen bei größeren Blutverlusten oder bei einer verminderten Resorption: Häufigste Ursache einer Eisenmangelanämie ist dabei der mit der Monatsblutung einhergehende Blutverlust, aber auch okkulte gastrointe- stinale Blutverluste können relevant für die Eisenbilanz werden. In Europa geht man von einer Prävalenz der Eisenmangelanämie von 5–10% der Frauen im gebärfähi- gen Alter aus. Auch eine verminderte Eisenresorption etwa bei Sprue, atrophischer Gastritis oder Enteritis sowie nach Magenoperationen oder Gastroenterostomien oder ein erhöhter Eisenbedarf – etwa in der Schwangerschaft oder in Wachstumsphasen des Heranwachsenden – kön- nen eine Eisentherapie erforderlich machen. In der Regel ist die orale Eisensubstitution zunächst die Therapie der Wahl, dabei kann elementaren Eisens in Form von Eisensalzen in einer täglichen Dosis von 100– 200 mg für Erwachsene (üblicherweise 200 mg elementa- res Eisen aufgeteilt in 3 Einzeldosen oder als Einmalgabe zur Nacht) bzw. einer täglichen Dosis von 2–3 mg/kg für pädiatrische Patienten in 2–3 Einzeldosen ohne gleichzei- tige Nahrung oder andere Medikamente gegeben werden. Es gibt jedoch eine Reihe klinischer Situationen, bei denen eine ausreichende orale Eisenzufuhr nicht möglich ist. So ist die Resorption von Eisen bei entzündlichen Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie Markus Kosch und Roland M. Schaefer Medizinische Poliklinik und Poliklinik D, Universitäts-Klinikum Münster, Münster, Deutschland
  • 381Kosch und Schaefer, Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie Darmerkrankungen oder auch bei renaler Anämie vermin- dert. Bei entzündlichen Darmerkrankungen kann orales Eisen das lokale Entzündungsgeschehen sogar verstärken. Auch bei primär depletierten Eisenspeichern, bei stark menstruierenden Frauen und bei renaler Anämie (fortlau- fendem Verlust bei Hämodialyse) ist oral oft keine quan- titative ausreichende Eisenversorgung zu erzielen. Die dosisabhängigen gastrointestinalen Nebenwirkungen von oralen Eisenpräparaten limitieren zudem häufig die Com- pliance der Patienten. Auch ein schneller Hämoglobinan- stieg, wie er postoperativ, postpartal, bei autologer Blut- transfusion oder unter Therapie mit rekombinantem Ery- thropoetin erwünscht ist, lässt sich meist nur mittels einer intravenösen Eisentherapie erreichen. Ein spezielles Pro- blem ist die Anämie bei Intensivpatienten, bei denen ope- rative Eingriffe, diagnostische Blutentnahmen, Blutungs- episoden, aber wohl auch eine verminderte Erythrozyten- überlebenszeit sowie eine verminderte Blutneubildung zu einer ausgeprägten Anämie bei verminderter Eisenverfüg- barkeit führen können [1]. Im Folgenden sollen die Vorteile und Nachteile der verfügbaren Präparate zur intravenösen Eisentherapie ge- rade unter dem Aspekt der Sicherheit der intravenösen Gabe dargestellt werden. Die Folgen eines Eisenmagels und der damit verbundene Abfalls an Hämoglobin werden sehr häufig unterschätzt. Neben des subjektiv wahrgenom- menen Abfalls der Leistungsfähigkeit gilt die Eisenman- gelanämie als kardiovaskulärer Risikofaktor. Diagnostik des Eisenstatus Zu Beginn eines Eisenmangels nimmt das Speicher- eisen ab, ohne dass die Hämoglobinwerte sich wesentlich ändern. Erst nach Erschöpfung der Eisenspeicher tritt eine eisendefizitäre Erythropoese auf: Speichereisen und Transferrinsättigung sind erniedrigt. Der Hämoglobinwert bleibt in dieser Phase im unteren Normbereich. In einer nächsten Phase führt das weitere Absinken des Körper- eisens zur manifesten Eisenmangelanämie mit erniedrig- tem Hämoglobin, Hämatokrit und Erythrozytenzahlen und dem Auftreten klinischer Symptome. Typisch sind Ery- throzyten mit zu niedrigem Hämoglobingehalt (erniedrig- tes MCH) und regulatorisch verkleinertem Zellvolumen (erniedrigtes MCV). Zusätzlich kommt es zur Verarmung an eisenhaltigen und eisenabhängigen Enzymen, die für die nicht-erythropoeseassoziierten Symptome des Eisen- mangels wie Schleimhautatrophie, neurogener Dystonie und Muskelschwäche verantwortlich sind. Übersteigt der Eisenbedarf die Menge an Eisen, die aus den Reserven mobilisiert und in das blutbildende Gewebe transportiert werden kann, so tritt – wie etwa bei pharmakologischer Stimulierung der Erythropoese mittels rekombinantem Erythropoetin – ein funktioneller Eisenmangel auf. Zur Beurteilung des Eisenstatus können heute alle drei Kompartimente des Eisenstoffwechsels ohne größe- ren Aufwand in der Routinediagnostik überwacht werden: das Speichereisen über das Serum-Ferritin, der Eisen- transport als Transferrinsättigung und die Eisenutilisation durch die Erythropoese z.B. als prozentualer Anteil der hypochromen Erythrozyten (Tabelle 1). Das Serumferritin ist ein spezifischen Parameter für die Eisenbeladung des Organismus. Der Referenzbereich für das Serumferritin liegt für Frauen bei 20–100μg/l, für Männer zwischen 30 und 300μg/l, wobei eine Serumferri- tinkonzentration von 100μg/l etwa 1 g an Speichereisen repräsentiert. Ein Serumferritin unter 15μg/l gilt als Zei- chen eines absoluten Eisenmangels [2]. Bei Patienten, die mit intravenösem Eisen substituiert werden, sollte das Serumferritin vierteljährlich kontrolliert werden, um Man- gelzustände ebenso wie eine iatrogene Eisenüberladung zu erkennen. Allerdings kann – je nach Intensität der parenteralen Eisentherapie – das Ferritin durch die Substi- tutionsbehandlung selbst erhöht sein. Deshalb ist es rat- sam, das Serumferritin frühestens 3 bis 4 Wochen nach einer höher dosierten Eisensubstitution erneut zu bestim- men. Zusätzlich kann auch bei chronischen Entzündungen oder Lebererkrankungen das Serumferritin erhöht sein. Bei längerfristiger parenteraler Eisentherapie sollten auf Dauer Ferritinwerte von 800μg/l nicht überschritten wer- den, da oberhalb dieser Schwelle Eisen zunehmend außer- halb des retikuloendothelialen Systems (z.B. in Hepato- zyten) abgelagert wird. Darüber hinaus wird berichtet, dass eine zunehmende Eisenüberladung auch granulozy- täre Funktionen wie Phagozytose und intrazelluläre Keim- abtötung ungünstig beeinflussen kann [3]. Die Transferrinsättigung ist ein Maß für die Eisenbe- ladung des zirkulierenden Transferrins – des Plasmaprote- ins, das für den Transport von Eisen aus den Speichern zum Knochenmark verantwortlich ist. Bei Werten unter 20% geht man von einer suboptimalen Versorgung der Erythropoese mit Eisen aus. Es kommt dann zu einer eisendefizitären Erythropoese, so dass eine Eisensubstitu- tion begonnen werden sollte. Dies gilt vor allem dann, wenn eine pharmakologische Stimulation der Blutbildung im Rahmen einer rhEPO-Behandlung vorliegt. Bei rhEPO- Therapie kann es selbst bei ausreichenden Eisenspeichern zu einem Abfall der Transferrinsättigung kommen, was als „funktioneller Eisenmangel“ bezeichnet wird. Eine er- niedrigte Transferrin-Sättigung (< 20%) hat eine relativ hohe Sensitivität (90%) beim Erkennen von Eisenmangel- zuständen, jedoch nur eine relativ niedrige Spezifität (40%). Die Europäischen Richtlinien zur optimierten The- rapie der renalen Anämie der EDTA fordern eine Trans- ferrinsättigung > 20% als Minimalkriterium. Eine absolute Therapieindikation besteht bei Werten < 15% [4]. Tabelle 1. Wesentliche Laborparameter in der Abklärung einer Eisenmangel-Anämie bzw. zur Therapiekontrolle unter Substi- tutionstherapie Laborparameter der Basisdiagnostik bei Eisenmangelanämie Hämoglobin-Konzentration Erythrozyten-Indizes – MCV – MCHC Absolute Erythrozytenzahlen Speichereisen – Ferritinkonzentration Verfügbares Eisen für die Erythropoese – Prozentsatz hypochromer Erythrozyten – Transferrin-Sättigung (TS)
  • 382 Kosch und Schaefer, Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie Das Auftreten von hypochromen Erythrozyten in der Zirkulation gilt als sensitiver Parameter für das Vorliegen einer eisendefizitären Erythropoese und damit einer Un- terversorgung des Knochenmarks mit Eisen. Der Prozent- satz der hypochromen Erythrozyten ermöglicht also – an- ders als die indirekten Parameter Ferritin und Transferrin- sättigung – eine direkte quantitative Abschätzung, ob eine adäquate Eisenversorgung vorliegt. Eine Hypochromie liegt dann vor, wenn die intraerythrozytäre Hämoglobin- konzentration unter 28 g/dl liegt. Nicht alle Laboratorien verfügen über die für die Bestimmung notwendigen spezi- ellen Analysatoren. Es ist jedoch möglich, Blutproben in entsprechende Labors zu versenden, da der Parameter über mindestens 24 h stabil bleibt. Normalerweise finden sich in der Zirkulation weniger als 2,5% hypochrome Erythrozyten, Werte über 10% zeigen mit hoher Sensivität eine eisendefizitäre Erythropoese an. Bei langanhaltender eisendefizitärer Blutbildung unter rhEPO-Therapie kann es zu einem Anstieg dieser hypochromen Subpopulation auf mehr als 50% kommen [5]. Für eine adäquate Respon- se auf rhEPO fordert man heute hypochrome Erythrozyten < 10% als Minimalkriterium und empfiehlt einen Optimal- wert von < 2,5% [6]. Intravenöse Eisenpräparate – Applikation und Sicherheit Bisher standen in Deutschland nur zwei intravenös applizierbare Eisenpräparate zur Verfügung: Eisen-(III)- Glukonat (Ferrlecit®) und Eisen-(III)-Hydroxid-Saccha- rose (Venofer®). Seit kurzem ist mit Cosmofer®, einem Eisen-Dextran, ein drittes Präparat auf den Markt gekom- men. Venofer® und Eisendextran können dabei in sehr viel höheren Einzeldosierungen appliziert werden als Eisen- Glukonat, da beide eine deutlich höhere Stabilität der Eisenkomplexe aufweisen (Tabelle 2). Die Sicherheit intravenöser Eisenpräparate betrifft vor allem das Auftreten anaphylaktischer Reaktionen und die Frage der Eisentoxizität. Bei der Applikation von Eisen- Dextran kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kom- men, da manche Patienten präformierte Antikörper gegen Dextran aufweisen [7]. Die Inzidenz schwerer, lebens- bedrohlicher anaphylaktischer Reaktionen liegt erfah- rungsgemäß im Bereich von 0,1% bis 0,4% aller Eisen- Dextran-Applikationen [8, 9]. Hamstra und Mitarbeiter berichteten in einer Serie von 481 Patienten von drei lebensbedrohlichen Zwischenfällen mit Blutdruckabfall, Zyanose, Bronchospasmus und respiratorschem Arrest, die z.T. bereits nach Gabe einer Testdosis auftraten [8]. Auch Auerbach berichtet von zwei anaphylaktischen Re- aktionen nach Gabe einer Testdosis in einer Studie mit 87 Patienten unter Dextrantherapie [10]. Bei weiteren 37 Pa- tienten beobachteten sie verzögerte unerwünschte Wir- kungen wie Myalgien, Arthralgien und Fieber. Fishbane und Mitarbeiter berichten in einer großen amerikanischen Studie sogar von 1,7% anaphylaktischen Reaktionen und 4,7% unerwünschten Reaktionen auf das Eisen-Dextran insgesamt [11]. Insbesondere Patienten mit Autoimmun- erkrankungen, z.B. einem Lupus erythematodes, scheinen besonders durch anaphylaktische Reaktionen auf Dextra- ne gefährdet zu sein [9]. Von den Herstellern des in Euro- pa neu zugelassenen Eisen-Hydroxid-Dextrankomplexes (Cosmofer®) wird reklamiert, dass wegen des gegenüber den bisher vor allem in den USA im Handel befindlichen Dextranen geringeren Molekulargewichtes von 5.000 bis 7.000 Dalton auch das Anaphylaxierisiko geringer sei. Auf der anderen Seite wurde lange gefordert, dass Eisen in großen Komplexen zwischen 30.000 und 100.000 Dalton appliziert werden sollte, um eine Aufnahme des Eisen im retikuloendothelialen, nicht jedoch im Leberparenchym zu sichern [12, 13]. Die bisher relativ kurze Anwendungs- dauer des neuen Präparates lässt jedoch eine fundierte Risikoabschätzung noch nicht zu. Die Produktinformation von (Cosmofer®) weist weiter darauf hin, dass mindestens eine Stunde vor der Anwendung eine Testdosis appliziert werden sollte, und dass die Therapie nur in Reanimations- bereitschaft inklusive Adrenalinapplikation und Defibril- lation erfolgen darf. Bemerkenswert ist die vermutete Häufiggkeit schwerer anaphylaktischer Reaktionen, die der Hersteller von Cosmofer® mit nahezu 1% angibt (< 1/100). So ist bei Cosmofer® laut Gebrauchsinforma- tion in 2 von 1000 Applikationen mit Zwischenfällen bis hin zum Herzstillstand zu rechnen. Tabelle 2. Übersicht über in Österreich und Deutschland verfügbare Präparate zur i.v.-Eisentherapie sowie typische Charakteris- tika und Nebenwirkungen der einzelnen Präparate Präparat Venofer® Ferrlecit® Cosmofer® Wirkstoff Eisen III-Saccharose Eisen III-Glukonat Eisen III-Dextran Anbieter FMC Aventis Gry Pharma Eisen pro Ampulle 100 mg 62,5 mg [40 mg] 100 mg Stabilität des Fe-Komplexes stabil instabil sehr stabil Transferrin-Übersättigung nein ja ja Konservierungsmittel nein Benzylakohol nein Transport zum Zielgewebe (RES) gezielt nur zu ca. 30% gezielt Nekrosen in der Leber nein ja nein Anaphylaktische Reaktionen sehr selten unklar häufig 5% / z.T. lebensbedrohlich (Dextran) Anaphylaktoide Reaktionen selten wahrschleinlich / selten z.B. auf freie Eisenionen instabiler Komplex
  • 383Kosch und Schaefer, Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie Die Dosis von Eisen-Hydroxid-Dextran für die lang- same i.v.-Gabe über eine Stunde wird vom Hersteller mit 100–200 mg elementares Eisen angegeben. Eine Gesamt- Dosis-Infusion kann bei Gabe über 4–6 Stunden bis zu 20 mg/kg Körpergewicht dosiert werden, sollte aber nach Angaben des Herstellers nur unter stationären Bedingun- gen erfolgen. Bei Verwendung von Eisen-Glukonat bzw. -Saccharo- se kommen so gut wie keine anaphylaktischen Reaktionen vor, auch wenn in Einzelfällen von anaphylaktischen Re- aktionen auf Eisen-Glukonat (Ferrlecit®) berichtet wurde (Rote Hand Brief). Jüngste Daten sprechen jedoch dafür, dass diesen Reaktionen zumindest bei Hämodialysepati- enten eher ein pseudoallergischer Mechanismus zugrunde liegt [14]. Couyne und Mitarbeiter fanden, dass Patienten, die auf Dextrane reagiert hatten, auch nach der Gabe von Eisen-Glukonat eine siebenfach höhere Wahrscheinlich- keit für allergische Reaktionen aufweisen. Die Autoren schlussfolgern daraus, dass der Glukonatunverträglichkeit meist keine echte allergische Antigenbindung sondern eine unspezifische, pseudoallergische Reaktion zugrunde liegen könnte [14]. Hoigne und Mitarbeiter analysierten Daten zur Ap- plikation von Eisen-Saccharose und fanden bei insgesamt gut 8.100 Patientenjahren und 160.000 i.v.-Gaben nur 5–7 rasch reversible Blutdruckabfälle und flüchtige Exan- theme [15]. Die Autoren empfehlen Eisen-Dextran durch Eisen-Saccharose wegen der guten Verträglichkeit zu er- setzen [15]. Sowohl bei Eisen-Saccharose als auch bei Eisen-Glukonat kann es allerdings zur Freisetzung mini- maler Eisenmengen aus der Komplexverbindung kom- men, was zu akuter Eisentoxizität (Blutdruckabfall, Kol- laps bis hin zum Schock) führen kann. Dies tritt vor allem bei der raschen Applikation höherer Dosen auf. Bei der Applikation von Eisen-Glukonat scheint die akute Toxizi- tät klinisch eine gewisse Rolle zu spielen, während bei Applikation des stabileren Eisen-Saccharosekomplexes diese Effekte nicht berichtet werden. So wurden passagere Transferrinsättigungen von über 100% (Bindung von Eisen an andere Plasmaproteine) unmittelbar im An- schluss an die rasche Applikation von nur 62,5 mg Eisen- Glukonat (Ferrlecit®) gemessen, während nach der Gabe von 100 mg Eisen-Saccharose (Venofer®) eine solche Übersättigung der Bindungskapazität des Transferrins nicht beobachtet wurde [16, 17] (Abb. 1). Einem kürzlich erschienenen Bericht über zytotoxi- sche Effekte von Eisen-Saccharose in vitro auf u.a. bovine Endothelzelllinien scheinen dagegen in erster Linie die artifiziellen Versuchsbedingungen – insbesondere der in vitro stark alkalische pH-Wert des Präparates – zugrunde zu liegen [13]. Bei der intravenösen Applikation in vivo spielt der alkalische pH-Wert von Eisen-Saccharose dage- gen auch bei höherer Dosierung praktisch keine Rolle, da die verschiedenen Puffersysteme des Plasmas für einen ausgeglichenen pH-Wert sorgen. Insofern sind die von Zager et al. erhobenen In-vitro-Befunde für die klinische Anwendung von Venofer nicht relevant. In der chronischen Eisensubstitution von Hämodialy- sepatienten, bei denen während der Dialysebehandlung mehrfach wöchentlich ein intravenöser Zugang verfügbar ist, hat die regelmäßige Applikation von Eisen-Glukonat in relativ niedriger Dosierung eine große Verbreitung ge- funden. Dabei zeigten einige neue Studien eine gute Ver- träglichkeit der regelmäßigen Eisen-Glukonatgabe bei Hämodialysepatienten [18, 19]. Folkert und Mitarbeiter beobachteten bei 144 Hämodialysepatienten auch bei Ein- zelgaben in höheren Dosierungen (250 mg) keine ernst- haften Komplikationen [18]. Wegen der unterschiedlichen Komplexstabilität haben die Hersteller jedoch als maximale Einzeldosis für das Eisen-Glukonat 62,5 mg und für Eisen-Saccharose 500 mg empfohlen. Die Applikation höherer Einzeldosen hat be- sonders bei ambulanten Patienten erhebliche Vorteile, da hierdurch mittels weniger Applikationen große Eisenmen- gen substituiert werden können. Die höchste Einzeldosis sollte jedoch 7 mg pro kg Körpergewicht nicht überschrei- ten, zu beachten ist eine angepasste Infusionsdauer. So wird bei Infusion von 100 mg Eisen als Eisen-III-Saccha- Abb. 1. Transferrinsättigung von i.v. Venofer®, i.v. Ferrlecit® und i.v. Cosmofer® bei Hämodialysepatienten (Quellen: NDT 1996, 11: 820–824; Kitney Int 2001, 60: 1525–1531; Nephrol Dial Transplant 1996, 11: 1797–1802)
  • 384 Kosch und Schaefer, Indikation und praktische Durchführung der parenteralen Eisentherapie rose-Komplex eine Infusionsdauer von mindestens 15 Minuten empfohlen, bei 200 mg etwa 30 Minuten, bei 300 mg bereits mindestens 90 Minuten. 400 mg sollten über 150 Minuten infundiert werden und bei 500 mg muss eine Infusionsdauer von mindestens 3,5 Stunden eingehal- ten werden. Als kritisch gilt die Gabe von Eisen-Glukonat bei Früh- und Neugeborenen, da die mangelnde Verstoff- wechselung des Benzylalkohols zu schweren Komplika- tionen führen kann. Während das Eisen aus den Glukonat- und Saccha- rose-Verbindungen praktisch sofort zur Verfügung steht, dauert es bei Verwendung von Eisen-Dextran 4 bis 7 Tage, bis im retikuloendothelialen System das Eisen aus der Dextranverbindung herausgelöst wird und dem Knochen- mark zur Verfügung gestellt werden kann [20]. Wenn eine langfristige Eisensubstitution notwendig ist, sollte zunächst der klinische Erfolg von 1000 mg Eisen i.v. über einen Zeitraum von 6–10 Wochen beobachtet werden. Das intravenöse Eisen sollte dabei als langsame Infusion bzw. Injektion gegeben werden. Die Transferrin- Sättigung sollte 50% und das Ferritin 800μg/l nicht über- schreiten, um eine Eisenüberladung des Organismus zu vermeiden. Bei persistierenden Ferritinwerten über 800μg/l sollte die intravenöse Eisentherapie für 3 Monate unterbrochen werden und bei erneutem Substitutionsbe- darf mit einer um 50% verminderten Dosis wieder aufge- nommen werden [6]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein Eisen- mangel ein häufiger Befund bei chronisch kranken Patien- ten darstellt [21]. Der Eisenstatus ist mittels Bestimmung des Serum-Ferritin, der Transferrin-Sättigung und ggf. des Prozentsatz der hypochromen Erythrozyten verlässlich zu charakterisieren. Die geringe Resorption und mangelnde Verträglichkeit limitieren oft eine orale Substitution. Dann stehen zur intravenösen Eisentherapie eine Reihe von Prä- paraten zur Verfügung. Aspekte der Eisentoxizität und der Gefahr der Anaphylaxie spielen bei der Auswahl eine Rolle. Die intravenöse Eisentherapie mittels einer höher dosierten Einzelgabe lässt sich besonders mittels der Eisen-Saccharose (Venofer®) bei sehr guter Verträglichkeit realisieren. Besondere Vorteile bestehen bei ambulanten Patienten, bei denen mit Eisen-Saccharose eine hoch- dosierte Einmalgabe von bis zu 500 mg möglich ist. Literatur 1. Eckardt KU (2001) Anemia in critical illness. Wien Klin Wochenschr 13: 84–89 2. Lipschitz DA, Cook JD, Finch CA (1974) A clinical eval- uation of serum ferritin as an index of iron stores. N Engl J Med 290: 1213–1216 3. Flament J, Goldmann M, Waterlot Y, Dupont E, Wybran J, Vanherweghem JL (1986) Impairment of phagocyte oxida- tive metabolism in haemodialyzed patients with iron over- load. Clin Nephrol 25: 227–230 4. Hörl WH, Cavill I, Macdougall IC, Schaefer RM, Sunder- Plassmann G (1996) How to diagnose and correct iron deficiency during r-HuEPO therapy – a conensus report. Nephrol Dial Transplant 11: 246–250 5. Schaefer RM, Schaefer L (1995) The hypochromic red cell: a new parameter for the monitoring of iron supplementa- tion during r-HuEPO therapy. J Perinat Med 23: 83–88 6. European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure (1999) Nephrol Dialys Transplant 14: 1-50 7. Shimalds A (1982) Adverse reactions to total dose infusion of iron dextran. Clin Pharm 1: 248–249 8. Hamstra RD, Block MH, Schocket AL (1980) Intravenous iron dextran in clinical medicine. JAMA 243: 1726–1731 9. Burns DL, Pomposelli JJ (1999) Toxicity of parenteral iron dextran therapy. Kidney Int 69: 119–124 10. Auerbach M, Witt D, Toler W, Fierstein M, Lerner RG, Ballard H (1988) Clinical use of the total dose intravenous infusion of iron dextran. J Lab Clin Med 111: 566–570 11. Fishbane S, Ungureanu VD, Maeseka JK, et al (1996) The safety of intravenous iron dextran in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 28: 529–534 12. Sunder-Plassmann G, Hörl WH (1997) Safety aspects of parenteral iron in patients with end-stage renal disease. Drug Experience 17: 241–250 13. Zager RA, Johnson ACM, Hanson SY, Wasse H (2002) Parenteral iron formulations: a comparative toxicologic analysis and mechanisms of cell injury. Am J Kidney Dis 40:9 0–103 14. Coyne DW, Adkinson F, Nissenson AR, et al (2003) So- dium ferric gluconate complex in hemodialysis patients. Adverse reactions in iron dextran-sensitive and dextran- tolernt patients. Kidney Int 63: 217–24 15. Hoigne R, Breymann C, Künzi UP, Brunner F (1998) Parenterale Eisentherapie: Probleme und mögliche Lösun- gen. Schweiz Med Wochenschau 128: 528–535 16. Sunder-Plassmann G, Hörl WH (1996) Safety of intrave- nous injection of iron saccharate in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 11: 1797–1802 17. Zanen A, Adriaansen HJ, van Bommel E, Posthuma R, de Jong G (1996) “Oversaturation” of transferrin after intra- venous ferric gluconate (Ferrlecit) in hemodialysis pa- tients. Nephrol Dial Transplant 11: 820–824 18. Folkert VW, Michael B, Agarwal R, et al (2003) Chronic use of sodium ferric gluconate complex in hemodialysis patients: safety of higher-dose administation. Am J Kidney Dis 41: 651–657 19. Michael B, Coyne DW, Fishbane S, et al (2002) Sodium ferric gluconate complex in hemodialysis patients: adverse reactions compared to placebo and iron dextran. Kidney Int 61: 1830–1836 20. Geisser P, Baer M, Schaub E (1992) Structure/Histotoxic- ity relationship of parenteral iron preparations. Arzneimit- tel-Forschung/Drug Research 12: 1439–1452 21. Weiss G (2002) Eisen, Infektion und Anämie – eine klas- sische Triade. Wien Klin Wochenschr 114: 357–367 Korrespondenz: Prof. Dr. Roland M. Schaefer, Medizini- sche Klinik und Poliklinik D der Westfälischen Wilhelms-Uni- versität Münster, UKM, Albert-Schweitzer-Straße 33, D-48129 Münster, Deutschland, E-mail: [email protected] (Eingegangen am 13. Januar 2003, angenommen nach Revision am 28. April 2003) /ColorImageDict > /JPEG2000ColorACSImageDict > /JPEG2000ColorImageDict > /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 290 /GrayImageMinResolutionPolicy /Warning /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 150 /GrayImageDepth 8 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.00000 /EncodeGrayImages true /GrayImageFilter /FlateEncode /AutoFilterGrayImages false /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict > /GrayImageDict > /JPEG2000GrayACSImageDict > /JPEG2000GrayImageDict > /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 800 /MonoImageMinResolutionPolicy /Warning /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 300 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.00000 /EncodeMonoImages true /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict > /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description > /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ > /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams > setpagedevice
Fly UP