Die palliative Hormontherapie des Mammakarzinoms

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    17-Aug-2016

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  • Therapiekonzepte beim operablen Heft 2 / 1991, 23. Jahrgang 76Mammakarzinom ACAAus der Klinischen Abteilung ftir Onkologie der Universit~,ttsklinik for lnnere Medizin I (Vorstand: Prof. Dr. d. Kiihbi')c'k), Wien

    Die palliative H0rm0ntherapie des Mammakarzin0msG. S teger

    Schliisselwgrter: Marnmakarzinom - Key-words." Breast cancer - endocrineHormontherapie - Palliativtherapie. therapy - palliative treatment.

    Das Mammakarzinom z~ihlt zu den hormonabh~ngigen malignen Tumo-ren. Ablative Verfahren in der Palliativtherapie wie Ovarektomie, Adre-nalektomie und Hypophysektomie sind heute weitgehend verlassen undwerden nut mehr bei ausgew~ihlten Patienten zur Anwendung gebracht.Die Erkenntnisse der modernen Onkologie der letzten beiden Jahrzehntebrachten die M0glichkeit der medikament6sen Beeinflussung diesesMalignoms durch Anti6strogene, Gestagene, Aromataseinhibitoren undGonadotropin-Releasing-Hormone-(Gn RH-)Agonisten. In diesem Artikelwerden die Grundlagen, die M6glichkeiten und die nach derzeitigemWissensstand g~ingigsten Therapiemodalit~iten der palliativen Hormon-therapie des Mammakarzinoms im Uberblick diskutiert.

    Hormonal Treatment o fAdvanced Breast C a n c e r

    Summary: Breast cancer is one of thehormone depending malignancies. Sur-gical therapies like oophorectomy, adre-nalectomy and hypophysectomy are ra-rely indicated today and should be re-stricted to carefully selected patients.The growing knowledge on endocrineregulation of breast cancer during thepast two decades led to the possibility toinfluence this malignant tumor withdrugs like antiestrogens, progestins, aro-matase inhibitors and gonadotropin-re-leasing-hormone (GnRH) analoga. Inthis review principles, possibilities andtherapy modalities of the endocrinetreatment of metastasized breast cancerare discussed.

    Einleitung

    Das Mammakarzinom z~ihlt zu denhormonabh~ingigen Tumoren. Bereitsgegen Ende des vorigen Jahrhurldertswurde dies erkannt und yon Schinzinger(22) und Beatson (1) Remissionen derMetastasen nach Ovarektomie beschrie-ben. Durch die Entwicklung des Hor-

    Korrespondenzanschrift: Dr. G. Steger, Uni-versit~itsklinik ftirInnere MedizinI, Abteilungttir Onkologie, W~ihringer GOrtel 18-20,A- 1090 Wien.

    monrezeptorenkonzeptes durch Jensen(12), das auf der Beobachtung der Ku-mulation von Steroidhorrnonen in ihrenZielorganen dutch Bindung an zellspe-zifische Proteine, sogenannte "Rezepto-ren", basiert, und der daraufhin nachge-wiesenen Abh~ingigkeit des EHolgs ei-ner endokrirlen Therapie vom Vorhan-densein und der Zahl dieser Rezeptoren,konnte die Horrnontherapie des Mam-makarzinoms in den letzterl 20 Jahrenauf eine rationale Grundlage gestelltwerden.

    Waren anffinglich haupts~ichlich abla-tive Verfahren wie die chirurgische Ent-femung oder die strahlentherapeutischeZerst6rung der Ovarien, die Adrenalek-tomie und Hypophysektomie in Ver-wendung, so stellen heute die medika-ment6sen Therapieverfahren mit Anti-6strogenen, Gestagenen, Aromatase-hemmern und LHRH-Agonisten in derMehrzahl der Patientinnen die Therapieder Wahl dar.

    Im folgenden sollen nun die Grund-lagen und der derzeitige Stand der pal-liativen Hormontherapie des Mamma-karzinoms im Oberblick skizziert wer-den.

    Hormonrezeptorkonzept

    Im wesentlichen wird die Therapie-entscheidung ob und, wenn ja, welcheForm der endokrirlen Manipulation indi-

    ziert ist, heute aufgrund des Hormonre-zeptorstatus, bestehend aus Ostrogenre-zeptor-(ER-) und Progesteronrezeptor-(PR-)Befund unter Berticksichtigungder klinischen Parameter Menopausen-status, Metastasenlokalisation und Dau-er des rezidivfreien Intervalls geffillt.Mittels biochemischer Methodik oderimmunhistochemischer Verfahren ge-lingt praktisch aus allenTumorgewebeninklusive Ergi.issen der Rezeptornach-weis. Die Bestimmung der Hormonre-zeptoren irn Prim~irtumor mu6 heute alsConditio sine qua non gesehen werden,und obwohl der Hormonrezeptorstatusder Metastasen meist mit jenem des Pri-m~irtumors korreliert, sollte, wann im-mer m6glich, auch in metastatischemTumorgewebe der Rezeptorstatus erho-ben werden, da dieser nicht nur die Wahlder adjuvanten Therapie, sondern auchder palliativen Therapie beeinflugt.

    In Tabelle 1 ist das Ansprechen aufHormontherapie in Abh/ingigkeit vomER/PR-Status des Tumors dargestellt.Obwohl im unselektioniertem Kranken-gut mit unbekanntem Rezeptorbefundetwa 30% der Patienten auf endokrineTherapie ansprechen, sind bei Kollekti-yen, die ausschlieglich aus Patienten mitER+-Befunden bestehen, Remissionsra-ten yon 55 bis 65% zu erwarten (Tab. 3).Dardber hinaus konnteeindeutiggezeigtwerden, daf3 die Remissionsrate yon derMenge des nachgewiesenen ER abh/ingt(Tab. 2). Patientinnen, deren Tumorensowohl for den ER wie auch for den PR

    Tab. 1, Responsrate at( endokrine The-rapie in Abhiingigkeit yore Ostrogenre-zeptor-(ER-) und Progesteron-rezeptor-(PR-)Status (modifiziert nachClark {201).

    ER/PR-Sta~us Responsrate (%)

    ER-/PR- 9ER+/PR- 32ER-/PR+ 45ER+/PR+ 71

  • Therapiekonzepte beim operablenMammakarzinom ACA Heft 2 / 1991,23. Jahrgang 77Tab. 2. Re.g~mtsrule at{/ emh)krme The-rapie in ,4htlOngivkeit yon der Hi;he desOstr(,,em'ezet~tors (ER; tmodifiziert,uch McGuire [711.

    ER Responsrate(fmol/mg) (%)

    i00 81

    einen positiven Befund zeigen, habendie h6chsten Remissionsraten. ER+/PR--Tumoren zeigen in etwa 30% Anspre-chen auf Horrnontherapie, und bei ER-/PR--Tumoren ist bei weniger als 10%der Patienten ein positiver Therapieef-fekt zu erwarten, wobei ein Rezeptorge-halt yon < 10 fmol/mg Protein als nega-tiv gewertet werden mul3.

    Die geringe Anzahl yon Brusttumorenmit der Konstellation ER-/PR+ dfifftesich aus der Tatsache erklLiren, dab einemaligne Zelle nur bei funktionstfichti-gem ER in der Lage ist,einen PR zu pro-duzieren bzw. zu exprimieren, so dabdieser Befund oft mit methodischerFalsch-NegativitLit erklLirt wird (15). Ei-ne weitere Erkkirungsm6glichkeit, war-um Tumoren mit richtig-negativem ER-Befund fallweise auf endokrine Thera-pie ansprechen, wLi,re der kfirzlich gelun-gene Nachweis der Sekretion yonWachstumsfaktoren wie TransformingGrowth Factor (TGF) durch Mamma-karzinomzellen.

    In 6strogensensitiven Zellinienscheint die Sekretion von TGF durchOstrogene kontrolliert und dutch den ERmediiert zu sein, wohingegen in 6stro-genunabh:,ingigen Tumorzellinien dieSekretion von TGF hormonunabhLingigerfolgt. Diese Wachstumsfaktoren k6nn-ten fiber einen autokrinen Mechanismussich selbst oder fiber parakrine Stimula-tion benachbarte Zellen in ihremWachs-

    Tab. 3. Responsrate a u f endokrine Therapiemodalitdtenin Abh&Tgigkeit vom Ostrogenrezeptor-(ER-)Stauts (* =pdimenopausale Patientinnen, + = postmenopausale Pa-tientinnen ) (modifiziert nach Henderson [28]).

    PatientengruppeT h e r a p i e unselektiert ER+ ER-

    (Responsrate in %)

    O v a r e k t o m i e * 33 62Adrenalektomie" 32 46Hypophysektomie* 36Tamoxifen* 32 54G e s t a g e n e~ 31 49Aminogluthetimid" 31 54GnRH-Agonisten* 35 53

    turn beeinflussen, so dab theoretisch dieM6glichkeit besteht, dab tiber die Regu-lation yon z. B. TGF dutch Ostrogene,6strogenunabh~ngige Zellen eben falls inihrern Wachstum beeinfluBt werden(18).

    Klinische Entscheidungspara-meter (Menopausenstatus, rezi-divfreies Intervall, Metastasen-iokalisation)

    Tumoren von Patientinnen in der Post-menopause exprimieren in einem hOhe-rem Prozentsatz Hormonrezeptoren alssolche von Patientinnen in der Pr~i- oderPerimenopause. Auch korreliert die An-zahl der Rezeptoren mit steigendem Le-bensalter. Da nun der Erfolg einer endo-krinen Therapie eng mit dem Rezeptor-status zusammenh~tngt, steigt die Wahr-scheinlichkeit des Ansprechens auf en-dokrine Manipulation in der Postmeno-pause (> 5 Jahre nach Sistieren der Men-struation). 60 bis 70% dieser Patientin-hen kOnnen mit Hormontherapie in teil-weise langanhaltende Remissionen ge-bracht werden (19).

    Der kleinere Teil der Patientinnen mithormonrezeptorpositiven Tumoren inder Pr~menopause (15 bis 30%) kann ineinem Prozentsatz yon 30 bis 40% yonablativen Veffahren (chirurgisch, medi-kamentOs, strahlentherapeutisch) profi-tieren. Diese 3 Modalit~ten sind alsgleichwertig bezfiglich Remissionsra-ten, bei allerdings unterschiedlicher Ne-benwirkungsrate, zu betrachten. Patien-tinnen in der Pr~i- und Postmenopausemit ER-/PR--Befund sollten allerdingsprimfir mit systemischer Chemotherapiebehandelt werden. Lediglich bei alten,polimorbiden Patientinnen, bzw. bei be-stehenden Kontraindikationen zur zyto-statischen Therapie, scheint ein Thera-pieversuch mit einem AntiOstrogen trotz

    negativem Rezeptorbe-fund gerechtfertigt.

    Die Dauer des rezidiv-freien Intervalls korre-liert ebenfalls mit derWahrscheinlichkeit desAnsprechens auf Hor-montherapie. Byar et al.(5) konnten in einer pro-

    6lo spektiv randomisierten

    Studie, in der die Patien-98 tinnen nach der Dauer6 des rezidivfreien Inter-

    11 valls (>< 10 Monate)

    stratifiziert wurden, zeigen, dab in derGruppe mit kurzem lntervalt lediglich25% ansprachen, in der Gruppe mit fiber10 Monaten zwischen Prim~roperationund Auftreten der Metastasierung aberin 60% Remissionen induziert werdenkonnten.

    Patientinnen mit einem Metastasie-rungsmuster, das einer niedrigen Risiko-gruppe zugeordnet werden kann. profi-tieren ebenfalls eher yon einer hom~o-nellen Behandlung als solche mit hohemRisiko. Unter "low-risk" wird haupt-s~ichlich das Vorhandensein yon reinerWeichteilmetastasierung (Haut.Lymphknoten), einer solit~iren Lungen-metastase, reiner Knochenmetastasie-rung oder eine Kombination dieser Me-tastasenlokalisationen verstanden. Pa-tientinnen mit reiner, multifokaler Vis-zeralmetastasierung, multiplen Lungen-metastasen oder Himmetastasen sind ei-ner hormonellen Manipulation wenigerzugLinglich.

    Endokrine Therapiemodalit/iten

    Ablative Verfahren

    Wie eingangs erw~hnt, sind heute dieoperative oder strahlentherapeutischeOvarektomie zugunsten der medika-ment/Ssen Beeinflussung der Ostrogen-aktivit~it weitgehend verlassen. Ledig-lich bei prfimenopausalen Frauen mithormonrezeptorpositiven Tumoren kanndie Ovarektomie tiberlegt werden, wo-bei dutch den Nachweis des Anspre-chens auf kurzfristige anti6strogeneTherapie mit Tamoxifen der therapeuti-sche Benefit besser vorausgesagt wer-den kann als mit der Kenntnis des Re-zeptorenbefundes allein. Allerdingskonnte in 2 prospektiv randomisiertenStudien zwischen anti6strogener Thera-pie mit Tamoxifen und Ovarektomiekein signifikanter Unterschied hinsicht-lich rezidivfreiem Intervall und Oberle-ben nachgewiesen werden (4, 11).

    Adrenalektomie und Hypophysekto-mie haben ebenso wie die additivenHorrnontherapien mit Ostrogenen undAndrogenen ihre Bedeutung in der mo-demen Onkologie praktisch gfinzlichverloren.

    Anti6strogene

    Tamoxifen, ein nichtsteroidales An-ti6strogen, besitzt eine ausgepr~igte Affi-nit~it zum Ostrogenrezeptor und tritt dortin Konkurrenz mit Ostradiol. Die t~igli-

  • Therapiekonzepte beim operablenMammakarzinom ACA Heft 2 / 1991 , 23. Jahrgang 78 iiche Dosis von lmal 20 rag/die oder ver-teilt auf 2 Einzeldosen zu 10 mg ftihrtnach etwa 16 Wochen zu einem Steady-state im Serum der Patienten. HtihereDosen (2mal 40 bis 2real 100 rag/Tag)konnten keinen Vorteil hinsichtlich h6-herer Remissionsraten erbringen, dochmugte eine gr/3gere Toxizit~t dokumen-tiert werden (3, 13, 24). Die Toxizit~ityon Tamoxifen in der Dosierung yon 20bis 40 mg/die ist relativ gering. Nur beietwa 10% der Patienten tritt m~igige H~i-matotoxizit~it oder milde Nausea auf, diejedoch in der Regel keinen Therapieab-bruch bewirken. Bei 1 bis 3% erscheintdas Risiko einer tiefen Becken-Beinve-nenthrombose erh6ht zu sein und in 4 bis5% der Patientinnen mug mit einer the-rapieinduzierten Hyperkalz/imie gerech-net werden (17). Dieses Risiko mug vorallem bei Patienten mit oss~irer Metasta-sierung beachtet werden und stellt eineIndikation zur Therapieunterbrechungdar.

    Neuere Anti6strogene wie Toremifenund Zindoxifen scheinen bei h6hererToxizit~t keinen Vorteil gegentiber Ta-moxifen zu bringen, lediglich Droloxi-fen dtirfte gr6gere anti0strogene Potenzbei ~ihnlicher, milder Toxizit~it besitzenund wird derzeit in Vergleichsstudienuntersucht (21).

    Gestagene

    2 vergleichbare Substanzen,Medroxy-progesteronacetat (MPA) und Mege-strolacetat erscheinen in der palliativenHormontherapie gleich wirksam wie Ta-moxifen, wobei nur ftir postmenopausa-le Patientinnen gesicherte Daten vorlie-gen. Im europ~iischen Raum, wo haupt-s~chlich MPA verwendet wird, hat sichdie hochdosierte Gabe von 500 bis1000 mg/die p.o. ftir 4 his 6 Wochen mitanschliegender Erhaltungstherapie von500 mg/die durchgesetzt.In einer rando-misierten Studie konnte bei einigen Sub-gruppen (Knochenmetastasen, Alter> 60 Jahre, keine vorangegangene Che-motherapie) ein Vorteil gegentiber einerniedrigeren Dosiemng gefunden werden(6). Amerikanische Autoren fordern,meist unter dem Hinweis auf den nichtunbetr~chtlichen Kostenfaktor, aller-dings weitere Studien zur Best~itigungbevor diese Dosierung allgemein emp-fohlen werden kann (9). Die Gleichwer-tigkeit der oralen Verabreichungsformgegentiberder intramuskulfiren ist meistunbestritten.

    Die Nebenwirkungen von MPA beste-hen in Fltissigkeitsretention und damitverbundener Gewichtszunahme in 20bis 50% der Patienten, Schmierblutun-gen w~ihrend oder nach Absetzen vonMPA bei 5 bis 10% und "Flushes" beietwa 10%. Die bei 20 bis 40% der Pa-tienten beschriebene positive Beeinflus-sung der Befindlichkeit ist oft eine ange-nehme Begleiterscheinung. Thrombem-bolische Erkrankungen oder ein erh6h-tes kardiovaskul~es Risiko stellen einerelative Kontraindikation zur Gestagen-therapie dar.

    AromataseinhibitorenAminogluthetimid (AG) ist der einzi-

    ge derzeit in der Klinik gebr~iuchlicheVertreter dieser Substanzgruppe. Zielder Therapie mit AG ist es, die Ostro-genproduktion der Nebennierenrinde beider postmenopausalen Frau zu reduzie-ren bzw. auszuschalten. Die Wirksam-keit dieser sogenannten Aromatasehem-mer beruht haupts~ichlich auf einem Ab-fall des Serum6strogenspiegels beigleichzeitigem Anstieg der E)strogen-vorstufen durch Hemmung bestimmterSchltisselenzyme wie 21-Hydroxylaseund/oder der 11-Hydroxylase und derAromatase in der Nebennierenrinde.Unter der Annahme, dab auch die Se-rumkortisolspiegel unter dieser Therapieabfallen, wurde eine gleichzeitige Korti-solsubstitution empfohlen. Gebr~iuchli-che Therapieregime bestehen in 4mal250 mg AG/die und 2mal 20 mg Hydro-kortison/die mit einschleichender Dosie-rung beider Substanzen innerhalb der 1.Behandlungswoche.

    Untersuchungen yon Taylor (23) zeig-ten, daf3 der Hauptort der AG-Wirkungin einer durch Erh6hung der Vorstufennicht zu kompensierenden Blockierungder Aromatase einerseits und anderer-seits in e iner dutch Erh6hung der Vor-stufen kompensierten Hemmung der 11-beta-Hydroxylase liegt. Durch diese Er-kenntnisse wurden yon HSffken (10)Studien zur niedrigdosierten (2mal250 mg AG/die) Therapie ohne Korti-sonsubstitution durchgeftihrt. In diesenStudien konnte die gleiche Effektivit~itdieses Regimes ohne Nachweis des Ab-falls des Serumkortisolspiegels nachge-wiesen werden (Abb. 1).

    Diese Form der medikament6senAdrenalektomie ohne absolute Notwen-digkeit d e r Korti...

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