• 5. FEBRUAR 1928 I i L IN ISCHE \VOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr. 6 267 (Blutbild s. Tabelle) deutliche Fluktuation Durch Incision wird nlassenhatt Eiter entleert, naeh der Incision kritische Entfieberung. In der Folgezeit wesentliche Besserung des Allgemeinbefindens; das Sehen bessert sich so welt, dab Pat. sogar wieder lesen kann. Die Abscel3h6hle heilt in etwa 14 Tagen zu, der Decubitus am Kreuz- bein ist fast v611ig verschwunden, die Lymphdrfisenschwellungen sind bis auf geringe Reste zurt~ckgegangen. Am 15. V. bet fast normalem Gesamtgehalt der Leukocyten relativ starke Vermehrung der Lymphocyten, am 2o. V. wieder typisch leukAmisches ]31ut- bild. Das Allgemeinbefinden verschlechtert sich zusehends. Am 15. VI. verlABt Pat. auf eigenen Wunsch das Krankenhaus. Tod wenige Tage spXter Eine Obduktion land nicht start. BlutbeJunde. ' N. Ly. Mo. Eo. Datum Hgl. i Leuko Bemerkungen % i % % % % I 28.111. I. IV. 6. IV. II. IV. 2o. IV. 24. IV. 3. V . I5. V. 20. V. 5. VI. 15. VI. yon 94,7% auf IO~ zurflckgingen. Die neutrophilen Zellen be- trugen in dieser Phase 5o%. Es fanden sich Streptokokken im Kniegelenk und anderen Organen. Auch bet myeloischen Leuk~tmien sind gleiche Vorg~nge zu beobachten; so konnte LESSHEIM s einen derart verlaufenden Fall -- allerdings unter anderem Gesichts- punkte -- erw~hnen. ]3esondere ]3eachtung verdient das Ver- halten des weiBen ]31utbildes bet komplizierenden Eiterungen. }VEcHSELMANN und HIRSCHFELD 7 beschreiben einen Tall yon a.hL. ohne Hyperleukocytose; unter dem EinfluB yon Abscessen war bet gleichbleibender Leukocytenzahl eine Abnahme der Lymphocyten Iestzustellen. Viel auff~lliger waren die Erscheinungen bet unserem Falle: Der I8jAhr. Schlosser F.W. wird am 24. III. 1925 auf der Augen- abteilung wegen Sehst6rungen eingeliefert und auf Grund des dort festgestellten Blutbefundes am 27. III. auf die inhere Abteilung Yerlegt. Aus der Anamnese ist zu erw~hnen, dab dem Pat. in der Kind- heir dreimal die Rachenmandeln gekappt wurden. Im April 1924 erlitt er durch Unfall eine ,,Magen- und Nierenquetschung und eine Lockerung der Milz". Er wurde nach zweimonatiger Kranken- hausbehandhng als gebessert entlassen, war aber seitdem hie wieder ganz beschwerdefrei. Eine nrologische Untersuchung im Dezember 192 4 ergab keinen krankhaften t3efund. Im M~rz 1925 erkrankte er mit Kopfschmerzen, die zun~chst auf einen Stirnh6hlenkatarrh bezogen wurden. Zugleich traten Doppelt- sehen und Flimmern auf beiden Augen auf. Nach einer Woche h6heres Fieber, Erbrechen, Appetitlosigkeit Seit etwa einer Woche sieht Pat. aui dem linken Ange nur ganz undeutlich, vor 3 Tagen versagte pl6tzlich anch das rechte Auge. Infolge der immer starker werdenden ]3eschwerden Krankenhausaufnahme. Befund am 27. I I I .: MittelgroBer, blasser Pat. in schlechtem Ern~hrungszustande. ttaut und sichtbare Schleimh~tute mXl3ig durchblutet, t3eiderseits am Halse Lymphknotenpakete yon mitt- lerer Gr6Be, Nackendrfisen etwas geschwollen. Keine 0deme, kein Exanthem. Pupillen: Welt, rechts = links, reagieren auI Lichteinfall kaum auf Konvergenz gut. Linkes Auge in allen ]3ewegungsrichtungen stark beschr~nkL Augenhintergrund: ]3eiderseits starke Netzhautblutungen, Pa- pilloretinitis, Stauungspapille. Rachenorgane: Zunge belegt, m~Big feucht. Hintere Partien des Rachens ger6tet. R6tung und Schwellung des Zahnfleisches. An Lungen und Herz nichts Besonderes. Leber- und Milz nicht fflhlbar. Temperatur 39,1. Urin: o. B. Blutbild : Hgl. 75 %, Erythrocyten 49o0 ooo, Leukocyten 73200, davon 4% neutrophile und 96% Lymphocyten. Diagnose: Akute lymphatische Leuk~mie. Diese Diagnose wird zunlichst auch durch den Krankheitsverlauf best~tigt. Nachdem aber am 2. IV. eine leichte Schwellung oberhalb des reehten Kniegelenkes festgestellt ist, zeigt am 6. IV. das Blutbild pl6tzlich subnormale Leukocytenwerte. In den n~tchsten Tagen nimmt die Schwellung oberhalb des rechten t~nies zu, auBerdem hat sich ein Decubitns II. Grades am Kreuzbein gebildet. Am I I. IV. ist der Decubitus bereits III. Grades. Die Schwellung des Knies nimmt wetter zu ; Fluktuation ist nicht zu fiihlen, Am 20. IV. zeigt Pat. ein normales weil3es Blutbild (vgl. Tabelle). Das untere Ende des rechten Oberschenkels ist keulenf6rmig aufgetrieben, starker Spontan 7 und Druckschmerz, keine Fluktuation. Am 24. IV. 75 65 5 ~ 35/40 35/4 ~ 3 ~ 55 45/5o 3 ~ 25 73200 56000 2400 12oo 49 5200 7 8 5900 86 89oo 76 9000 I 18 6o000 17 62000 6oooo i 4 96 ioo 2i 79 5 ~ 22 14 22 80 80 I0O IOO Thrombocyten I O0 0o0 Seit 3 Tagen Schwellung a. Oberschenkel Fluktuation des Abscesses 2 i AbsceB abgeheilt Entlassung Wir haben es also mit einer a.l.L, zu tun, die zunAchst ihren normalen Ablaut nimmt. Es entwickelt sich ein AbsceB, der den Yerlauf und das ]Blutbild so welt beeinfluBt, dab sich eine wesent- liche Besserung des Allgemeinzustandes, insbesondere des fast vollkommen erloschenen Sehverm6gens, und ein ganz normales weiBes Blutbild, schlieBlich selbst Neutrophilie einstellen. Aus der Hyperlenkocytose mit fast fehlenden neutrophilen Zellen entwickelt sich unter der Einwirkung eines Abscesses ein ]gild, wie es bet schweren septischen Prozessen bekannt ist. Dutch die ]3ildung des Abscesses wird also ein Einflug auf das h~matopoetische System ansgel6st, der im ersten Stadium den lymphatischen Apparat sperrt -- Hemmungen analog den yon DAVID s bet Agranulocytose angenonlmenen m6gen bier wie beim Erwachen der Neutrophilie mitspielen --, zugleich aber die nur scheinbar verlorengegangene Funktion des Knochenmarkes weckt. Das ituBert sich zun~chst im ~;iederauftreten granulierter Zellen in m~Biger Anzahl, spi~ter sogar prozentual gesteigerter Masse. Heilt dann der AbsceB ab, so h6ren der Reiz auf das Knochenmark und die Sperrung des lymphatischen Apparates auf, und es kommt zur WiederentwicMung des leuk~mi- schen ]31utbildes. L i te ra tur : 1 NAGELI, Lehrbuch der Blutkrankheiten. -- * QUINCKE, Dtsch. Arch. f. klin. Med. x9o2, S. 445. -- a HOCHSTETTER, Fol. haemat. I9Ie~ Bd. i , S. 61. -- 4 PARKES, WEBER und F l iRTER, zit. nach EICHHORST, Spez. Path. u. Ther. Bd. 4. -- 5 PETER F. HOLST, Norsk Magazin for Laegevidenskaben I9o4. Nr. 9, zit. nach Fol. haemat. I9o4, Bd. I, S. 726. -- s LESSHEIM, Klin. Wochenschr. 1925. -- 7 WECHSELMANN und HIRSCHFELD, Zeitschr. I. klin. Ned. Bd. 66. -- 8 DAVID, lVIed. Klinik 1927. PRAKTISCHE ERGEBNISSE. DIE DERZEITIGEN PHARMAKOLOGISCHEN GRUNDLAGEN EINER RATIONELLEN EISENTHERAPIE. Von Prof . Dr. E, SrARKENSTEIN. Aus dem PharmakoIogischen Institut der Deutschen Universit~t in Prag (Vorstand: Dr. W. WIECHOWSKI). (Schlul3.) IV. Grundlagen ffir die Rationalisierung der Eisentherapie. Wahl der richtigen Eisenpr~iparate. Wit haben im vorstehenden eine Reihe neuer Tatsachen kennengelernt, die uns zu einer neuen Gruppierung der E isen- pr~parate vom chemischen und biologisch-chemischen sowie vom pharmakologischen Standpunkte aus f i ihrten. Wit mfissen uns nun die Frage vorlegen, ob diese hier mitgetei l ten Befunde und die darauf basierende Gruppierung auch eine neue Grundlage ffir eine Rat ional is ierung der E isentherapie darstel len bzw. ob sie eine sch~rfere krit ische Auswahl der E isenpr~parate erm6glichen, aIs dies bisher der Fall war. Wenn die exper imentel le Bearbei tung auf die Rat ional i - s ierung einer speziellen therapeut ischen Verordnung fiber- haupt EinfluB nehmen soil, so mug sie auf dem Boden ge- sicherter pharmakologischer Tatsachen bleiben, welche jeder- zeit reproduzierbar sind. Als solche muB vor al lem die ebenso chemisch wie phar- makologisch begrf indete Neugruppierung der E isenpf i tparate
  • 268 KL IN ISCHE \VOCHENSCH gelten, welche s/imtliche Eisellpr~parate auf 4 Gruppen verteilt. Diese 4 GruppeI1, die ffir die Auswahl des ftir die Eiselltherapie geeignetell Eisellprttparates entscheidende Be- deutung erlangen miissell, sind: 1. Gruploe." die echten Ferrosalze organischer und an- organischer S~iureI1, welche allein den pharmakodynamischen Wirkungseffekt des Eisenkafions zeigen, 2. Gruploe: die komplexen Eisenverbindungen vom Typus des citronen-, apfel- ulld weinsauren Eisens, welche gleich- falls eine starke pharmako-dynamische Wirkung besitzen, die aber nicht als Wirkung des Eisenkations, sondern als die eines eisenhaltigen Anions zu betrachten ist, 3. Gruppe: die Ferrisalze, die in ihrer Hauptsache aus Ferrihydraten bestehen und die sieh, soweit eine resorptive Eisenwirkullg ill Frage kommt, durchweg als pharmako- dyllamisch unwirksam erwiesen haben. 4. Gruppe: die organischen Eisenverbindullgen yore Typus des H~tmoglobins und der EisencyanwasserstoffsAuren, die ebenfalls keine pharmakodynamischen Eisenwirkullgen haben. Aus diesen Ergebnissen wttre zu folgern, dab der weitaus gr6Bte Tell der llichtoffizinellen Eisenpr~parate in die Gruppe der yon uns als pharmako-dynamisch unwirksam erkannten Ferriverbindungen geh6rt. Zur Bewertung der offizinellen Eisenpritparate des Arzneibuchs wollen wir diese auf unsere oben begrfindeten 4 Gruppen der Eisenpr~iparate aufteilen. Nach dieser Ein- teilung geh6ren in die Gruppe der Ferropr(iparate: das Ferrum carb. saccharatum und die Pilulae Ferri carbonici (Blaudsche Pillen), das Ferrum sulfuricum praecipitatum, der Syrupus ferri jodati, das Ferrum lactieum sowie das Ferrum pul- veratum und Ferrum reductum, aus welch letzteren im Magen das Ferrum chloratum gebildet wird. In die Gruppe der komplexen Eisenverbi,~dungen, in denen das Eisen Bestandteil eines Anions ist, geh6rt das Ferrum citricum chiniatum und das Extractum Pomi Ierratum mit seiner Aufl6sung, der Tinctura Pomi Ierrata und schlieglich die nur ffir ~iul3erlichen Gebrauch bestimmten Globuli martia- les, die aus Ferrotartratkalium bestehen. In die Gruppe der [email protected] geh6rt das Ferrum oxydatum saccharatum (Eisenzucker), das Ferrum hydro- oxydatum dialysatum liquidum und das nur zur ~uBeren Anwendung bestimmte Ferrum sesquichloratum solutum und crystallisatum (~tzendes, eiweil3f~llendes Ferrichlorid). Eine ferrohaltige Ferrichlorid- bzw. Oxychloridl6sullg ist die Solutio ferri chlorati spirituoso-aetherea, die frfiher sog. Tinctura nervino-tonica Bestuscheffii. Pr~tparate aus der Gruppe der orqanischen Eisenverbin- dungen linden sieh in den Arzneibtichern fiberhaupt nicht angefiihrt. Die Aufgabe der Pharmakologie bei der Rationalisierullg der Arneiverordnung mud darin gelegen sein, pharma- kologisch feststellbare Unterschiede der Pr~parate ein und derselben therapeutischen Gruppe zu ermitteln und das flit die beabsichtigten Zwecke geeignetste in eine ffir die prak- tische Anwendung besonders brauchbare Form zu bringen. Dieser Forderung wird durch die ausschlieflliche Heranziehung der Ferropr~iparate [i~r die Eisentherapie aut Grund der vor- handellen gesicherten Tatsachen entsprochen. Unsere weitere Au]gabe bei der Rationalisierung der Eisentherapie mug nun darauf gerichtet sein, festzustellen, ob die als ausschliet31ich brauchbar erkannten Pr~parate auch den sonstigen An- forderungen genfigen, die sich auf die Reinheit des Priiparates, Konstanz seiner Zusammensetzung, Haltbarkeit (unveriinderte Beibehaltunff der Konzentration) und Exaktheit der Darstellunff beziehen. Betrachten wir yon diesem Gesichtspunkte aus die wirksamen Eisenmittel unseres Arzneischatzes, dann Iinden wir Iiir sie oit Dar- stellungsverfahren angegeben, die uns heute zun~tchst nicht immer selbstverst~ndlich erscheinen und erst im Zusammenhange mit der weiteren Erforschung der Wirkungsweise dieser Stofie versti~nd- lich werden. Da nun solche Voraussetzungen, wie wit sie heut- R IFT . 7. JAHRGANG. Nr. 6 5. FEBRUAR x928 zutage iflr die laterstellung voI1 Eisenpr~paraten haben, friiher nicht bestanden, so miissen wir schtieBen, dab lediglich Erfahrung und genaue Beobachtung zur Ausarbeitung solcher Prliparate ge- ffihrt haben. Von diesem Gesichtspunkte aus ist besonders die Darstellungsvorschrift Ifir die Blaudschen Pillen zu beurteilen, welche zweifellos auf der Erfahrung basierte, dal3 bei direkter Verabreichung yon Ferrum sulfuricum nicht gleichgute ~Virkungen erzielt wurden wie naeh Ferrum carbonicum, was uns heute ver- st~ndlich erscheint, weil, wie oben ausgeiflhrt, die Resorption des Ferrosulfats vom Magen aus eine wesentlich geringere ist als die des l~erroehlorids, das sich aus dem Ferrocarbonat bildet. Zur Beurteilung der einzelnen offizinellen EisenprAparate w~re somit zu sagen, dab die im Arzlleibuch enthaltenen Ferropr~parate yore pharmakologischen Standpunkte aus die einzigen in Betracht kommenden Pr~Lparate ffir die Eisentherapie darstellen. Hinsichtlich der Beantwortung der anderen Fragen, die sich auf die Reinheit, Konstanz, Halt- barkeit und Exaktheit der Darstellung beziehen, mfissen jedoch auch diese Pr~parate als nicht ausreichend angesehen werden; denn wiewohl sie alle auch nach lXngerer Zeit der Lagerung noch reichlich Ferrosalze enthalten, silld sie nicht frei yon Ferrisalzen, welche dutch Oxydation der Ferroverbindungen an der Luft entstehen. Damit ist nicht mehr die notwendige Reinheit des PrXparates gegebell, ebensowenig -- selbst unter Berticksiehtigung des Fe-Gesamtgehaltes -- die Kon- stanz der Zusammensetzung und die Haltbarkeit. Die Ur- sache hierfiir liegt in der Art der Herstellung der offizinellen Eisenpr~parate, welche eben nur darauf hinzielte, Ferro- pr~tparate zu gewinnen, ohne gegen die allm~hliche Bildung yon Ferrieisen Vorkehrungen zu treffen. Die Forderung nach Ferrifreiheit der Ferropr~tparate ist jedoch fiir die Rationali- sierung der Eisentherapie insofern von Bedeutung, als eben die Anwesenheit yon Ferrisalzen in einem Eisenpr~tparate die M6glichkeit mit sich bringt, dab im Magen mit Hilfe der Salzs~ture des Magensaftes Ferrichlorid gebildet wird, welches infolge seiner Reiz- und Jktzwirkung zu den vielfach beschriebenen Nebenwirkungen AnlaI3 geben kalln. Das eben Gesagte gilt sowohl fiir Ferrum lacticum, fiir Ferrum carbonicum saccharatum und die Pilulae Ferri earbonici, bis zu einem gewissen Grade auch fiir das Ferrum sulfuricum. Der Syrupus Ferri jodati ist zwar frei yon Ferrijodid, doch kommt er ffir eine reine Eisen- therapie wegen seines Jodgehalts nicht in Betracht, da dieser eine spezielle Indikationsstellung einerseits und Vor- sicht naeh anderer I~ichtung hin erfordert. AuBerdem ent- h~lt er auch kleine Mengen yon Ferrocitrat, das gleichfalls, wie wit bereits gesehen haben, eille andere Beurteilung ver- langt als die einfachen Ferrosalze. Es bleiben somit yon den offizinellen und den sonst meistgebrauchten Eisenpr~paraten nur zwei fibrig, welche beide im Magen in Ferrochlorid fibergehen: das reine Eisen, das als Ferrum pulveratum mit einem Gehalt yon 98 % Fe und als Ferrum reductum mit 90% Fe in allen Arzneibtichern offizinell geffihrt wird, sowie die Eisenwasser, die, wenn begreifiicherweise auch nicht offizinell, sich seit altersher besonders gfinstiger Beurteilung erfreuten. Es sei in diesem Zusammenhange insbesondere auf die mehrfach zitierten Worte von BOIGRHAVE, hingewiesen : ,,In ferro aliquid divinum est. Nunquam praeparata ferri artificialia id operan- tur, quod acidulae martiales." Es obliegt uns nun die Beurteilung, ob diese beiden Pr~tparate Ferrum pulveratum und Eisenw~sser den Forde- rungen einer rationellen Eisentherapie v611ig geniigen. Diese Frage kann gleichfalls nicht bejaht werden; denn das metal- lische Eisen (Ferrum reduetum, Limatura ferri, Ferrum pulveratum) ffihrt zwar im Magen zur Bildung yon Ferro- chlorid und ist vollkommen frei yon Ferrisalz, doch ist die Wirkung dieser Eisenpriiparate keine absolut sichere und nicht frei yon Nebenwirkungen; denn die Bildung des Ferrochlorids im Magen ist abh~ngig yon der Anwesenheit yon Salzs~ure, ohne die eine Bildung des ausschlieBlich in Betracht kom- menden Ferrochlorids llicht erfolgen kann. Erfolgt diese Bildung jedoch, dann wird dem Magensafte die notwendige Salzs~ure entzogen, was wohl die Ursache daffir sein dtirfte, dab bei der jetzt iiblichen Eisenmedikation mit groBen
  • 5. FEBRUAR i928 KL IN ISCHE WOCHENSCH Dosen yon Fer rum reductum so h~ufig Nebenerscheinungen dyspeptischer Art seitens des Magens beobachtet werden. Die Bi ldung des Ferrochlorids aus dem metal l ischen Eisen und der Salzsaure erfolgt in dem hier vorhandenen Milieu keineswegs sehr schnell, nnd dieser Umstand dtirfte die Ursache daftir sein, dab relat iv groge Mengen yon Fer rum reductum pro dosi und pro die notwendig sind, um die zwar an sich kleinen, aber immerhin notwendigen Mellgen yon Ferrochlorid bilden zu lassen. Gerade die wesentliche Ver- gr6Berung der Dosis yon Ferrum reductum hat erst in neuerer Zeit die gfinstigen Wirkungen dieser Therapie gegentiber der gleichen Therapie mit kleineren Dosen erkennen lassen und zur Wiedereinft ihrung des Fer rum reductum in grSgerem AusmaBe AnlaB gegeben (NAEG]~LI, MORAWITZ, SEYDER- I I ELM U. a.). Es wird somit durch die Verabre ichung groBer Dosen yon Fer rum reductum zwar der Forderung llach Verabre iehung eines Ierrochloridbildenden und rOll Ferrisalz freien Stoffes entsprochen, dem Standpunkte der rationellen Eisentherapie ist jedoch dami t insofern nicht vo l l kommen Gentige geleistet, als eben die Art der B i ldung des Ferrochlorids hier mit dem Entzuge der ftir die Verdauung notwend igen SalzsXure ver- bunden ist. Noch schlechter zu beurteilen sind llach dieser R ichtung hin die Eisenw~isser. An ulld ftir sich ist ihr Wer t dutch jahrhundert lange Er fahrungen fiber allen Zweifel sichergestellt. Was jedoch die 13eurteilullg dieser ]~isen- prA!0arate hillsichtlich Haltbarkeit usw. anlangt, so geh6ren die Eisenwiisser mit zu den schlechtesten; denn das Eisen ist in diesen W~issern zwar als Ferrobicarbonat enthalten, aus we lchem sich im Magen Ferrochlorid bilden kann, doch ist die Haltbarkeit des gelSsten Ferrobicarbonats yon der Menge der im Eisenwasser enthaltenen Koh lensXure abh~ngig, und da diese im offenen GefiiBe sclion in wenigell M inuten entweicht, verwandel t sich das Ferrobicarbonat in dos im Wasser ulllSsliche Ferrocarbonat, das sich dann rasch zu Ferri- carbonat und Ferr ihydroxyd oxydiert, welche den braunen Niederschlag am Boden der Eisenw~isser bildell. BAUDISCH und WELO haben bekanntl ich in den Eisenw~ssern ein Eisen nachgewiesen, das sie als aktives Eisen bezeichnen, das auch der Tr~ger der biologischen Eisenwirkung sein soll. Diese Akt iv i t~t geht jedoch, wie BAUDISCI~ und WELO bereits fest- steliten, schon llach wenigen Minuten verloren. Es erschien uns daher yon Anfang an wahrscheinlich, dab diese Akt iv i t~t nur durch die Zweiwertigkeit des vorhandenen Eisens be- dingt sei, eine Vermutung, die seither durch die Unter- suchungen von SCItOELLER und t{OTHE, K~TSCHAU und SIMON sowie yon HEvBXXl~ experimentel l best~itigt wurde. Wir sehen somit, dab auch die Eisenw(~sser nut ]risch an der Quelle als brauchbare Eisenpr(~parate in Betracht kommen und dab versandte odor nicht frische Eisenwiisser dell Forderungen einer rationellen Eisentherapie nicht mehr gerecht werden. Es bleibt somit die Frage zu beantworten, nach welcher Richtung lain die Auswahl oder Herstel lung eines rationellen EisenprAparates durchgefi ihrt werden soi l Die erste Forderung zielt auf die Scha]]ung eines t'erro- prO/parates lain. Wie wit gesehen haben, kommt unter diesen in erster Linie das Ferrochlorid in Betracht, welches sowohl hinsichtl ich Wirkung als auch Resorbierbarkeit allen anderen Ferrosalzen iiberlegen ist. Die zweite Forderung ver langt ein haltbares Ferropr~iparat, in welchem insbesondere die Bi ldung yon Ferrisalzen ver- hindert wird, weil darauI die Nebenwirkungen seitens des Magens zurtickzufi ihren sind. Ferrosalze sind im allgemeinen wenig haltbar, und unter diesen ist das Ferrochlor id besonders labil. Seine LSsungen werden an der Luft in wcnigcn Minuten trtibe infolge Bi ldung und Abscheidung yon basischen Ferr i - salzen. Aber aueh die festen Pr~parate sind leicht der Oxy- dation seitens des Luftsauerstoffs ausgesetzt. Dies gilt auch yon dem Ferrum chloratum der Pharmakopoe Portugals, welche dieses Pr i iparat als einziges offizielles Arzneibuch ftihrt. Dutch geeignete Maflnahmen gelingt es jedoch, ein chemisch reines Ferrochlorid herzustellen, welches voUkommen frei yon Ferrisalzen ist und welches durch geeignete, an sich RIFT . 7. JAHRGANG. Nr. 6 269 vollkommen indifferente Zus~tze auch in Tabletten nnd Suppo- sitorien haltbar gemacht werden kann.* Auch in L6sung l~Bt sich eine reine Ferrochloridl6sung durch eine gentigende Menge yon Zucker und Kohlens~ure, nicht aber durch einen dieser beiden Stoffe allein, in haltbare Form bringen. Auf diese Weise kann den Forderungen nach einer Ratio~ nalisierung der Eisentherapie entsprochen werden; denn ein solches Pr~parat enth~It: I. das Eisen in der pharma- kologisch ausschlieBlich in Betracht kommenden Ferroform. 2. Dieses Ferroeisen wird dem I~Srper direkt mit dem ge- wissermaBen physiologischen Anion als Ferrochlorid zugeffihrt, ohne dad erst bei seiner Bildung die Magensalzs~ure mit Be- schlag belegt werden mfiBte, so dab auch die so h~ufigen dyspeptischen Beschwerden, die sonst die Eisentherapie begleiten, vermieden werden kSnnen. 3. Ein solches Pr~- parat ist vSllig frei yon dem die Magenschleimhaut reizenden Ferrichlorid und enth~it auch keine anderen Ferrisalze, aus denen im Magen Ferrichlorid entstehen k6nnte. V. Indikationen der Eisentheraple. Wenn wir fiir die tZationalisiernng der Eisel ltherapie die Forderung aufgestellt haben, dab sie auf dem Boden der pharmakologisch gesicherten Tatsachen stehen mtisse, so ist damit noch llichts ftir eille sch~rfere Umschreibung der Indikat ionen selbst gegeben. Dies ware der Fall, wenn die neuen experimentel len Untersuchungen zu Resultaten ge- ftihrt h~tten, die die Konstrukt ion klinischer Indikat ionen gestatten wfirden oder wenn unsere pharmakologischen Be- funde die frfiheren, auf empir ischem Wege gewonnenen Indikat ionen ftir eine Eisentherapie llach der einen odor anderen Richtung bin begri inden und sch~rfer umschreiben k6nnten. Alles das, was bisher tiber die pharmakologische Wirkung der Eisenverbindungen erschlossen wurde, kann zu- n~chst zu einer scharfen Umschreibung der bisherigen In- dikationsgebiete nicllt dienen, denn weder die , ,blutbi ldende" Wirkung des Eisens, noch die roborierende odor tonisierende Eisenwirkung l~Bt sich am normaleI1 Versuchstiere in ein- deutiger Weise nachweisen. Andererseits haben wir jedoch keinerlei Berechtigung, aus derart Ilegativen, odor r ichtiger gesagt, l l ichtpositiven Resultaten dos abzulehnen, was durch Erfahrungen am Krankenbette gewonllen und vielfach best~tigt wurde. Unsere pharmakologischen Untersuchungen kSnnen uns aber doch gerade ilach dieser Richtung hill weiterbri l lgen; denn die oben erw~hnten alten klinischen IndikationeI1 fiir die Eisentherapie, unter denen die Wirkung auf die blutbi ldenden Organe sowie die tonisierellde und roborierende Wirkung allen anderen voranstehen, galten Jahrzehnte, ja wir k6nnen sagen Jahrhunderte hil ldurch als feststehend und waren allgemein anerkallnt. Dagegen wurde gerade in den letzten Jahr- zehnten der Wert der Eisenpr~parate immer mehr in Zweifel gezogen, sclilieBlich sogar vo l lkommen abgelehnt. Es ist naheliegend, diese J~nderung der Wertsch~tzung einer alt- hergebrachten Therapie darauf zurfickzuftihren, dab eben zu den frtiher als wirksam erkanntel l E isenverbindnngen eine groBe Anzahl solcher h inzugekommen sind, die wir als phar- makologisch unwirksam erkannt haben. Steht diese phar- makologische Wi rkung des Eisens zun~ichst ouch nicht in direkier ]3eziehung zu den erw~ihnten klinischen Indikafionen, so haben wir doch auf der anderen Seite daran festzuhalten, dab es llUr eine einzige Gruppe yon Eisenpr~iparaten gibt, mit denen wit eine Wi rkung des Eisenkations hervorrufen kSnnen, und es ist daher der Sehlufl gerecht]ertigt, daft wir aueh die Iclinischen Wirkungen des Eisens nut yon ]enen Prgparaten erwarten IcSnnen, welche ouch pha~vnakologisch wirksam sind, namlich yon den ein]achen 2'erroverbindungen. Diese Annahme wird insbesondere dutch die Neubelebung der Eisentherapie * Die Darstellung elnes solchen Priiparates haben nach mlseren Angaben die pharmazeutisch-chemischen Werke Norgine A.-G., Prag-Aussig, tiberaommen und bringen dieses unter dem Namen ,,Ferrostabil" ii1 Form yon Tabletten und Suppo- sitorien in Vortrieb. Die Tabletten A %2 g enthaIten o,o5 g, die Suppositorien A 2 g o,~ g Fermchlorld, so dab damit elne Dosierung yon etwa ~--3mal t~glich 2 bis 4 Tabletterl odor 2real tfiglich ein Supposit. angezeigt sein dfirfte.
  • 270 IIach Einf i ihrung der groBen Dosen yon Fer rum reductum unterstf itzt. Wi t k6nnen folglich als ein Ergebnis nnserer bisherigen pharmakologischen Untersuchungen feststellen, dab das pharmakologische Exper iment eine scharfe Auswahl ui iter den zahlreichen Eisenpr~paraten erm6glicht, wobei wir zundiehst die erfahrungsgem~13 gewoniieneii Indikat ionen als Grundlage der Eisentherapie weiterbestehen lassen wollen. Neben den Ferrosalzen haben aber auch die komplexen Eisen- verbindungen eine pharmako-dynamische Wirkullg hohen Grades gezeigt. Es ist nicht unmSglich, dab diese auch f fir therapeutische Zwecke roll Bedeutung sein kSnnen, doch fehlen uns zun~chst hierffir nahere Anhaltspunkte nnd es wird erst Aufgabe weiterer Studien im Experiment sowie am Krankenbette bedfirfen, um solche Indikationen ffir die Eisenverbindungen zu fillden, in welchen das Eisen nicht Nation, sondern t3estandteil eines Anions ist. Ja, es soll gar llicht geleugnet werden, dab auch den Ferr i verbindungen gewisse Wirkungen zukommen; wie WI~C~IOWSKI all anderer Stelle des N~heren ausgeffihrt hat, ulld wie auch ill ullserer ersten Mitteilung fiber die Pharmakologie des Eisens hervorgehoben wurde, kSnnen wir uns heute llicht mehr auf den Standpunkt der klassischen Pharmakologie stellen, dab nut yon jenen Arzneimittetn klinisch-therapeutische ~Virkungen zu er- warten seieI1, welchen aueh eine naehweisliehe dyllamische Wirkung zukommt. Wir kSnnen vielfach ge~nBerte klinische Erfahrungen. die mit Verbindungen gemacht wurden, denen jede pharmako- dynamische Wirkung fehlt, heute nieht mehr a priori ablehnell, seit in zahlreichen, zum Teil aueh neu dargestellten, bisher ffir v611ig indifferent gehaltenen Pftanzenstoffen (wahrscheinlich glyko- sidische ]3itterstoffe) Substallzen gefunden worden sind, denen bei vollkommenem Fehlen irgendeiner funktionelleI1 dynamisehen Wirkung eine ausgesprochen statische Wirkung zukommt, die sich in einer J~nderung der Empfindlichkeit einzelner Organe oder des ganzen Organismus ~uBert und die dementsprechend nieht bei der direkten Applikation, sondern erst bei der nachfolgendeI1 Applikation eines allderen dynamisch wirkenden Stoffes in Er- seheinung tritt. Die Erfahrungen mit der sog. ProteinkSrper- therapie nnd der ill die gleiche Gruppe geh6renden therapelltischen Ma/3nahmen lassen sich nnschwer am befriedigendsten unter dem Gesiehtspunkte der ge~.nderten Empfindlichkeit des Organismus gegellfiber verschiedenen Krankheitsreizell beim Fehlen jeder akuteI1 Ver~nderung der Organfunktion betrachten. Die Tatsache, dab bei einzelnell stark wirksamen Substanzen eine auf die Emp- findlichkeit bestimmter Organe gerichtete und sie verAndernde Wirkung nachgewiesen wurde, welehe sich allenfalls erst in der J~nderung naetlfolgender dynamischer lReize ~ul3ert, muB uns zur Annahme ffihren, dab zahlreiehell, wenn llieht grunds~tzlich allen Stoffen mit funktioneller, also im gew6hnlichen Sinne pharmako- dynamisch oder organotrop wirkenden Stoffen, daneben noch eine zweite Wirkung eignen kann, die eben nicht auf die Funktion, sondern auf die ]~mpfindlichkeit des Organismus bzw. des betreffen- dell Organs gerichtet ist. Die EmpfindlichkeitsXnderung ist nach dell Experimenten yon ~vVIECHOWSKI nicht an die Anwesenheit des Arzneimittels gebun- den, sondern fiberdauert dieselbe zum Unterschied yon den be- zfiglichen Verhfiltnissen bei der dynamischen Vcirkung mehr minder lange Zeit. Solche statische Wirkungen wird man neben den funktionellen oder dynamischen Wirkungen einerseits bei den Ferrosalzen, an~ derseits bei dell komplexen Eisenanionen vermuten diirfell; mall wird aber auch an die 2vl6gliehkeit denkell mflssell, dab den dyna- miseh vollkommen wirkullgslosen Ferriverbindungen solche sta- tisehe Wirkungen zukommen k6nnten, dureh die m6glicherweise gewisse klillische ]3eobachtungen erkl~rbar wfirdell, tIierin w~re eine dritte Art der Eisenwirkung gelegen, die aber derzeit noch vOllig ullbewiesen ist und erst im Experimente und am Kranken- bette ilaehzuweisen sein wird. Was die statische Wirkung dieser 3- Gruppe roll Eisenverbindullgen anlangt, so erscheint auch die Annahme berechtigt, daB, ebenso wie die dynamische Wirkung der ersten zwei Gruppen verschieden ist, auch die m6glieherweise allen 4 Gruppen zukommende statisehe Wirkullg prinzipielle !dnter- schiede zeigen k611nte. Die Eisentherapie, deren !Rationalisierung durch unsere rleueren pharmakologischen Untersuehungen erzielt werden soll, bleibt abet durch solche Erw/igungen zun~ehst un- berfihrt; denn, wie ausgefiihrt wurde, bedeutet es eine gute l~lbereinstimmung, dab zu allen Zeiten Ferroverbindungen und solche Pr/ iparate, aus denen im t,25rper Ferroverbindungen entstehen, als die besten EisenprXparate kl inisch-therapeu- tisch anerkannt wurden und dab anderseits nur mit den Ferro- verbindungen pharmakologische \Virkungen erzielt werden I~L IN ISCHE WOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr. 6 5. FEBRUAR x928 konnten. Aus dieseln Grunde erscheint es wfinschenswert, dab kiinftighin auch ffir die klinische Therapie nur diese als ausschlieBlich wirksam erkannten Ferroverbindungen seitens des praktischen Arztes in Verwendung gezogen werden und dab dieser nicht nur ]i~r das Indikationsgebiet der Andmie~ diese scharfe Auswahl unter den Eisenverbindungen treffe, sondern dab er in gleicher Weise auch die alten Erfahrungen fiber die tonisierende und roborierende Wirlcung des Eisens nur unter Berficksichtigung dieser experimentel len Ergebnisse und der darauf beruhenden Gruppierung der EisenprAparate in den Bereich seines therapeutischen Handelns einbeziehe. Denn es ist, wie gesagt, recht wohl mSglich, dab die Ver- wendung yon unwirksamen Ferr ipr~paraten gerade ffir die- ses Indikationsgebiet die Eisentherapie in MiBkredit gebracht hat und dab ihre Rational is ierung nicht nur eine Best~kti- gung der alten Erfahrungen, sondern eine Erweiterung des Indikationsgebietes nach dieser Richtung hin mit sich bringen kSnnte. Ja, es ist nicht unwahrscheintich, dab auch die physio- logisehen Funkt ionen des Eisens nur an die Ferroform ge- bunden sind, da aller Wahrscheinl ichkeit nach auI Grund der bisherigen Vorstel lungen auch das sog. aktive Eis~n, dessen 13edfirfnis ffir alle Oxydationen als feststehend gilt, Ferroeisen sein dfirfte. Demgem~B erscheint die Frage nicht unberechtigt, ob in der Tat ffir die Aufnahme yon so labilen Verbindungen, wie es die Ferroverbindungen sind, bei der gew6hnlichen Ern~hrungsweise ausreichend gesorgt ist. Eine ausgiebigste Quelle ffir das Ferroeisen bei der gew6hnlichen Ern~thrung ist wohl das Wasser, das ja stets geringe Mengen yon Eisen in Form des Ferrohydrocarbonats enth~lt. Weiter kommen als Ferroquel len etwa noch rohe Pflanzen in/3etracht , in denen, wie wit uns fiberzeugt haben, auch Eisen in Ferroform ent- halten ist. In welcher t3indung hier das Ferroeisen vorhegt, darfiber ist nichts bekannt, und dieser Frage miissen besondere Untersuchungen gewidmet werden. Richt ig diirfte es aber zweifellos sein, dab alle derartigen pr~formierten anorganischen Ferroverbindungen beim Zubereiten der Speisen, durch Ko- chen, zweifellos in die entspreehenden Ferr iverbindungen fibergehen, so dab dann die betreffende vegetabil ische Nah- rung, ebensowenig wie die animalische, eine Ferroquel le ffir den Organismus darstetlen dfirfte. Vorl~ufig besteht noch keine Kl~rullg fiber die Form des inl t ierischen Organismus, ins- besondere im Blute vorhandenen anorganischen Eisens und seine Funktionen, weshalb die 13edeutung der tierischen Nahrung auch im Rohzustande als Ferroquel le vorl~tufig noch nicht aufgekl~rt ist. \Venn man demnactl annehmen kann, dab die Quellen fiir das vom Organismus benStigte aktive Eisen nicht allzu reichlich sind, so fragt es sich andererseits, wie das Nahrungs- eisen, d. h. jenes, das der Organismus beim Aufbau des H~mo- globins, viel leicht auch anderer organischer Eisenverbindungen nStig hat, in den Dienst dieser Synthesen gestellt wird. Not- wendigerweise ist hierbei die Frage zu diskutieren, ob der Organismus wirkl ich Eisen jeder Art, sei dieses in der Ferro- oder in der Ferr i form oder in organiseher ]3indung gereicht, zur Synthese der organischen Eisenverbindungen des Organis- mus verwerten kann. Von HEUBNER, der als erster auf die 13edeutung des Ferroeisens ffir die Eisentherapie hingewiesen hat, wird die Aiisicht vertreten, dab das zur H~tmoglobin- synthese notwendige zweiwertige Eisei1 dann als solches ge- reicht werden nmB, weiin der Organismus die FXhigkeit verloren hat, aus dem dreiwertigen Eisen das zweiwertige zu reduzieren, was nach seiner Meinung bei der Chlorose der Fal l sein soll. Die Tatsache jedoch, dab nachweisl ich das zweiwertige Eiseii yore Organismus zu dem dreiwertigen oxydiert wird, stellt es zumindest in Frage, ob in v ivo neben d iesen Oxydationsvorg~ngen aueh noch andere Vorg~nge in umgekehrter Richtung wirken. Es muB allerdings hier be- font werden, dab es in v i tro gelingt, Ferrisalze durch Dige- r ieren mit frischen Organen bei Brutschranktemperatur zu Ferrosalz zu reduzieren, Befunde, die schon voii AMATS~I mitgetei l t wurdeii und auch yon uns best~tigt werden konnten;
  • 5. trEBRUAR 1928 KL IN ISCHE WOCHENSCH ob jedoch auch in vivo solche Reduktionen in einem fiir die biologischen Zwecke notwendigen Umfang vor sich gehen, kann aus diesen Versuchen mit Sicherheit nicht erschlossen werden, da selbst bei dieser Versuchsanordnung umgekehrt die Oxydation der Ferrosalze zu Ferriverbindungen bei weitem fiberwiegt und auBerdem hier viel mehr anaerobe Bedingungen vorherrschen als in vivo. Es wXre somit auch an die M6glichkeit zu denken, dab der Organismus direkt auf die Zufuhr yon zweiwertigem Nahrungseisen angewiesen ist; jedenfalls scheint die Vorans- setzung, dab fiir den Organismus ffir eine Synthese organischer Eisenverbindungen Eisen jeder Art brauchbar sei, keineswegs fiber jeden Zweifel sichergestellt. Im H~moglobin ist nach der gegenw~rtigen Anschauung zwar das Eisen in zwei- wertiger Form vorhanden, doch ist es dort, wie bereits in unseren Irfiheren Mitteilungen ausgeffihrt wurde, ebenso wie in Ferro- und Ferricyankalium, und zwar nut in diesen Verbindungen organisch, d. h. an N gebunden. Dutch hydrolytische Prozesse lassen sich aus IIfimoglobin keine Eisenionen abspalten, sondern nur durch oxydative. Dabei verbrennt abet auch das Ferroeisen.zu Ferrieiseu, und dieses ist, wie bereits ausgeftihrt wurde, nicht mehr Tr~ger funk- tioneller Wirkungen, folglich auch als aktives Eisen unbrauch- bar. Unter der gegebenen Voraussetzung ist es ~olglich fraglich, ob einem II~moglobinpr~parat fiberhaupt in irgend- einer Weise der Wert eines medikament6sen Eisens zukommt, selbst hinsichtlich der meist gegebenen Einschrgnkung, dab es wenigstens als Nahrungseisenersatz gelten k6nne Selbst diese einschr~nkende Voiaussetzung kann erst dann gegeben sein, wenn die Tatsache erwiesen ist, dab der Organis- mus zum Aufbau seiner organischen Eisenverbindungen Eisen jeder Oxydationsstufe und jeder Bindungsart verwenden kann. Nehmen wir nun an, dab der Organismus das zweiwertige Eisen nicht nur als Pharmakon, sondern aueh ffir seinen R IFT . 7. JAHRGANG. Nr. 6 27 I physiologischen Eisenbestand braucht und dab ihm dem- zufolge ein dauernder, wenn auch minimaler Ferroeisenstroln zuflieBen muB, und berficksichtigen wir die relativ geringen Quellen, die ihm ffir Ferroverbindungen zur Verffigung stehen, dann erscheint es ganz und gar nicht ausgeschlossen, dab zahlreiche Menschen dutch die Art ihrer Ern~khrung mit ihrer gew6hnlichen Nahrung nicht die n6tigen Mengen aktiven, d. h. Ferroeisens aufnehmen, und dies namentlich dann, wenly vorwiegend nur gekochte Speisen und auch das Wasser vielleicht nur in gekochtem (vielleicht auch durch C1 sterilisiertem) Zustande genossen wird. Dadurch wfirde es verst~ndlich werden, dab trotz Zufuhr genfigen- der Eisenmengen die Synthese der organischen Eisenver- bindungen leidet, weil es dem Organismus zwar nicht an Eisen, wohl aber an ,,aktivem" Eisen fehlt. Bei der Geringfiigigkeit der Menge, die offenbar notwendig ist, und bei der Geringffigigkeit auch der aufgenommenen Mengen, riickt das Eisen in der Ern~hrung fast nahe an die Gr6Ben- ordnung, in der sich die Vitamine bewegen. Die Parallel- stellung d6s aktiven Eisens mit diesen erscheint auch dadurch gerechtfertigt, dab wit, so wie ftir die Vitamine, auch ffir das aktive Eisen nur die vegetabilische, nicht abet die ani- malische Nahrung als Quelle betrachten. Diese Uberlegungen allein zeigen, dab die Eisentherapie ein weites Indikationsgebiet often hat und dab der Arzt in der Lage ist, nicht nut alte Erfahrungen zu best~tigen, sondern auch neue zu gewinnen, und dies vom Gesichtspunkte eines Indikationsgebietes aus, ftir das das Eisen bisher als Arzneimittel nicht in Erw~gung gezogen wurde. Voraus- setzung bleibt jedoch ffir die Eisentherapie jeder Art, dab sie sich zun~chst nut jener Pr~parate bediene, welche ~'erro- eisen enthalten, das mit dem gewissermaBen physiologischen Anion des Organismus, dem Uhlorid, verbunden ist, welches ]rei ist yon ~errisalzen und aueh naeh l~ngerer Zeit der A~I/. bewahrung lceine Umwandlung in Ferrisalze er]gihrt. (SFFENTLICHES GESUNDHEITSWESEN. DIE BEDEUTUNG DER QUALITiiiT DES IMPF- STOFFES FOR DIE IMMUNISIERUNG. Won Prof. H. A. GINS, Berlin. Aus der Geschiehte der staatlichen Impfallstalt zu Berlin. (Zllm Jahrestag des 125 jlihr. Bestehells, 5. XU. x927.) In einer frfiheren Mitteilung (diese Wochenschr. 1924, Nr. 15) hatte ich Gelegenheit, darauf hinzuweisen, dab die yon Arm zu Arm fibertragene humanisierte Lymphe durch die zahlreiehen Passagen auf dem Menschen der Degeneration anheimgefallen war. Die Ver~inderung des Impfstoffes zeigte sich nicht nur dadurch, dab die vaccinale Reaktion in ihren klinischen Erscheinungen geringer wurde, als es aus den klassisehen Berichten von JENNER, PEARSON, SACCO, SYBEL, BREMER U. a. m. hervorgeht, sondern auch dadurch, dab ge- impfte Personen verschiedenen Alters, auch Jugendliche, yon den Blattern ergriffen wurden. Auch Todesf~lle bei Geimpften der mittleren Altersklasse geh6rten um die Mitte des vorigen Jahrhunderts nicht zu den Seltenheiten. Da nun in den letzten Jahren in steigendem Umfang versucht wird, durch die genaue Beobachtung der vaccinalen Reaktion beim Wieder- impfling ein Urteil fiber die Dauer der Vaccineimmunit~t zu bekommen, so w~re es nicht unwichtig, Vergleiche mit ~hn- lichem Material aus der Zeit der humanisierten Vaccination anzustellen. Auf Grund von mehreren tausend Beobachtungen bin ich zu der Ansicht gekommen, dab yon unseren 12iiihr. Wiederimpflingen nur etwa 1/5 ihre Vaecineimmunit~t entweder teilweise verloren oder infolge geringer Ersfimpfungsreaktion niemals in vollem Umfang besessen haben. Meine Vermutung, dab Ahnliche Befunde fiberall in Deutschland gemacht werden k6nnten, hat sich insofern nicht bestXtigt, als GROTtt bei seinen Mfinchener Wiederimpflingen in den Gemeindeschulen eine gr6Bere Zahl yon Wiederimpflingen mit vollem Pustel- erfolg land, als ich in Berlin, w~hrend die Wiederimpflinge in den h6heren Schulen Mtinchens sich so verhalten, wie es meinen Gesamtzahlen entspricht. Diese Differenz ist noch nicht aufgekl~rt. Das eine aber dtirfte sicher sein, dab Unter- schiede in der Virulenz der verwendeten Impfstoffe hier keine Rolle spielen. Diese Unstimmigkeit hat fibrigens keille grund- s~tzliche Bedeutung, da das Auftreten yon Vaccinepusteln beim Wiederimpfling die volle Empf~nglichkeit Ifir die Pocken- infektion keineswegs beweist. Ffir den allgemeinen Pockenschutz der ganzen ]3ev61.kerung ist sie bedeutungslos, da ja nach erfolgter Wiederimpfung mit der Wiederherstellung aller verminderten Immunit~ten ge- rechnet werden darf. Dagegen dfirfte Einstimmigkeit dar- fiber bestehen, dab wit bei den Leuten fiber 4 ~ Jahren mit einem betr~chtlichen Prozentsatz yon solchen zu rechnen haben, die auI eine neuerliche Vaccination mit vollentwickeltem Impferfolg antworten, also sicher nicht mehr die volle Vaccine- immunit~t besitzen und also auch keinen vollen Pocken- schutz. Die Wiederimpfung ist bekanntlich erst durch das 1Reichs- Impfgesetz im Jahr 1874 ffir die Kinder im 12. Lebensjahr eingeffihrt worden. Was vorher an Wiederimpfungen aus- geffihrt worden ist, war entweder freiwillig oder wurde in Internaten wegen der Gefahr der Pockeneinschleppung vor- genommen. Aufzeichnungen fiber das Ergebnis yon Wieder- impfungen sind daher nicht in groBem Umfang erhalten. Ob in den verschiedenen Armeen der deutschen L~nder, in denen die Wiederimpfung seit etwa 1835 obligatorisch war, Listen mit n~herer Bezeichnung des Wiederimpferfolges angelegt worden sind, entzieht sich meiner Kenntnis. BREMER jun., der Sohn des ersten Leiters der Berliner Impfanstalt hat sein Interesse fiir die Frage der Wiederimpfung dadurch bewiesen
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Die Derzeitigen Pharmakologischen Grundlagen Einer Rationellen Eisentherapie

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  • 5. FEBRUAR 1928 I i L IN ISCHE \VOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr. 6 267 (Blutbild s. Tabelle) deutliche Fluktuation Durch Incision wird nlassenhatt Eiter entleert, naeh der Incision kritische Entfieberung. In der Folgezeit wesentliche Besserung des Allgemeinbefindens; das Sehen bessert sich so welt, dab Pat. sogar wieder lesen kann. Die Abscel3h6hle heilt in etwa 14 Tagen zu, der Decubitus am Kreuz- bein ist fast v611ig verschwunden, die Lymphdrfisenschwellungen sind bis auf geringe Reste zurt~ckgegangen. Am 15. V. bet fast normalem Gesamtgehalt der Leukocyten relativ starke Vermehrung der Lymphocyten, am 2o. V. wieder typisch leukAmisches ]31ut- bild. Das Allgemeinbefinden verschlechtert sich zusehends. Am 15. VI. verlABt Pat. auf eigenen Wunsch das Krankenhaus. Tod wenige Tage spXter Eine Obduktion land nicht start. BlutbeJunde. ' N. Ly. Mo. Eo. Datum Hgl. i Leuko Bemerkungen % i % % % % I 28.111. I. IV. 6. IV. II. IV. 2o. IV. 24. IV. 3. V . I5. V. 20. V. 5. VI. 15. VI. yon 94,7% auf IO~ zurflckgingen. Die neutrophilen Zellen be- trugen in dieser Phase 5o%. Es fanden sich Streptokokken im Kniegelenk und anderen Organen. Auch bet myeloischen Leuk~tmien sind gleiche Vorg~nge zu beobachten; so konnte LESSHEIM s einen derart verlaufenden Fall -- allerdings unter anderem Gesichts- punkte -- erw~hnen. ]3esondere ]3eachtung verdient das Ver- halten des weiBen ]31utbildes bet komplizierenden Eiterungen. }VEcHSELMANN und HIRSCHFELD 7 beschreiben einen Tall yon a.hL. ohne Hyperleukocytose; unter dem EinfluB yon Abscessen war bet gleichbleibender Leukocytenzahl eine Abnahme der Lymphocyten Iestzustellen. Viel auff~lliger waren die Erscheinungen bet unserem Falle: Der I8jAhr. Schlosser F.W. wird am 24. III. 1925 auf der Augen- abteilung wegen Sehst6rungen eingeliefert und auf Grund des dort festgestellten Blutbefundes am 27. III. auf die inhere Abteilung Yerlegt. Aus der Anamnese ist zu erw~hnen, dab dem Pat. in der Kind- heir dreimal die Rachenmandeln gekappt wurden. Im April 1924 erlitt er durch Unfall eine ,,Magen- und Nierenquetschung und eine Lockerung der Milz". Er wurde nach zweimonatiger Kranken- hausbehandhng als gebessert entlassen, war aber seitdem hie wieder ganz beschwerdefrei. Eine nrologische Untersuchung im Dezember 192 4 ergab keinen krankhaften t3efund. Im M~rz 1925 erkrankte er mit Kopfschmerzen, die zun~chst auf einen Stirnh6hlenkatarrh bezogen wurden. Zugleich traten Doppelt- sehen und Flimmern auf beiden Augen auf. Nach einer Woche h6heres Fieber, Erbrechen, Appetitlosigkeit Seit etwa einer Woche sieht Pat. aui dem linken Ange nur ganz undeutlich, vor 3 Tagen versagte pl6tzlich anch das rechte Auge. Infolge der immer starker werdenden ]3eschwerden Krankenhausaufnahme. Befund am 27. I I I .: MittelgroBer, blasser Pat. in schlechtem Ern~hrungszustande. ttaut und sichtbare Schleimh~tute mXl3ig durchblutet, t3eiderseits am Halse Lymphknotenpakete yon mitt- lerer Gr6Be, Nackendrfisen etwas geschwollen. Keine 0deme, kein Exanthem. Pupillen: Welt, rechts = links, reagieren auI Lichteinfall kaum auf Konvergenz gut. Linkes Auge in allen ]3ewegungsrichtungen stark beschr~nkL Augenhintergrund: ]3eiderseits starke Netzhautblutungen, Pa- pilloretinitis, Stauungspapille. Rachenorgane: Zunge belegt, m~Big feucht. Hintere Partien des Rachens ger6tet. R6tung und Schwellung des Zahnfleisches. An Lungen und Herz nichts Besonderes. Leber- und Milz nicht fflhlbar. Temperatur 39,1. Urin: o. B. Blutbild : Hgl. 75 %, Erythrocyten 49o0 ooo, Leukocyten 73200, davon 4% neutrophile und 96% Lymphocyten. Diagnose: Akute lymphatische Leuk~mie. Diese Diagnose wird zunlichst auch durch den Krankheitsverlauf best~tigt. Nachdem aber am 2. IV. eine leichte Schwellung oberhalb des reehten Kniegelenkes festgestellt ist, zeigt am 6. IV. das Blutbild pl6tzlich subnormale Leukocytenwerte. In den n~tchsten Tagen nimmt die Schwellung oberhalb des rechten t~nies zu, auBerdem hat sich ein Decubitns II. Grades am Kreuzbein gebildet. Am I I. IV. ist der Decubitus bereits III. Grades. Die Schwellung des Knies nimmt wetter zu ; Fluktuation ist nicht zu fiihlen, Am 20. IV. zeigt Pat. ein normales weil3es Blutbild (vgl. Tabelle). Das untere Ende des rechten Oberschenkels ist keulenf6rmig aufgetrieben, starker Spontan 7 und Druckschmerz, keine Fluktuation. Am 24. IV. 75 65 5 ~ 35/40 35/4 ~ 3 ~ 55 45/5o 3 ~ 25 73200 56000 2400 12oo 49 5200 7 8 5900 86 89oo 76 9000 I 18 6o000 17 62000 6oooo i 4 96 ioo 2i 79 5 ~ 22 14 22 80 80 I0O IOO Thrombocyten I O0 0o0 Seit 3 Tagen Schwellung a. Oberschenkel Fluktuation des Abscesses 2 i AbsceB abgeheilt Entlassung Wir haben es also mit einer a.l.L, zu tun, die zunAchst ihren normalen Ablaut nimmt. Es entwickelt sich ein AbsceB, der den Yerlauf und das ]Blutbild so welt beeinfluBt, dab sich eine wesent- liche Besserung des Allgemeinzustandes, insbesondere des fast vollkommen erloschenen Sehverm6gens, und ein ganz normales weiBes Blutbild, schlieBlich selbst Neutrophilie einstellen. Aus der Hyperlenkocytose mit fast fehlenden neutrophilen Zellen entwickelt sich unter der Einwirkung eines Abscesses ein ]gild, wie es bet schweren septischen Prozessen bekannt ist. Dutch die ]3ildung des Abscesses wird also ein Einflug auf das h~matopoetische System ansgel6st, der im ersten Stadium den lymphatischen Apparat sperrt -- Hemmungen analog den yon DAVID s bet Agranulocytose angenonlmenen m6gen bier wie beim Erwachen der Neutrophilie mitspielen --, zugleich aber die nur scheinbar verlorengegangene Funktion des Knochenmarkes weckt. Das ituBert sich zun~chst im ~;iederauftreten granulierter Zellen in m~Biger Anzahl, spi~ter sogar prozentual gesteigerter Masse. Heilt dann der AbsceB ab, so h6ren der Reiz auf das Knochenmark und die Sperrung des lymphatischen Apparates auf, und es kommt zur WiederentwicMung des leuk~mi- schen ]31utbildes. L i te ra tur : 1 NAGELI, Lehrbuch der Blutkrankheiten. -- * QUINCKE, Dtsch. Arch. f. klin. Med. x9o2, S. 445. -- a HOCHSTETTER, Fol. haemat. I9Ie~ Bd. i , S. 61. -- 4 PARKES, WEBER und F l iRTER, zit. nach EICHHORST, Spez. Path. u. Ther. Bd. 4. -- 5 PETER F. HOLST, Norsk Magazin for Laegevidenskaben I9o4. Nr. 9, zit. nach Fol. haemat. I9o4, Bd. I, S. 726. -- s LESSHEIM, Klin. Wochenschr. 1925. -- 7 WECHSELMANN und HIRSCHFELD, Zeitschr. I. klin. Ned. Bd. 66. -- 8 DAVID, lVIed. Klinik 1927. PRAKTISCHE ERGEBNISSE. DIE DERZEITIGEN PHARMAKOLOGISCHEN GRUNDLAGEN EINER RATIONELLEN EISENTHERAPIE. Von Prof . Dr. E, SrARKENSTEIN. Aus dem PharmakoIogischen Institut der Deutschen Universit~t in Prag (Vorstand: Dr. W. WIECHOWSKI). (Schlul3.) IV. Grundlagen ffir die Rationalisierung der Eisentherapie. Wahl der richtigen Eisenpr~iparate. Wit haben im vorstehenden eine Reihe neuer Tatsachen kennengelernt, die uns zu einer neuen Gruppierung der E isen- pr~parate vom chemischen und biologisch-chemischen sowie vom pharmakologischen Standpunkte aus f i ihrten. Wit mfissen uns nun die Frage vorlegen, ob diese hier mitgetei l ten Befunde und die darauf basierende Gruppierung auch eine neue Grundlage ffir eine Rat ional is ierung der E isentherapie darstel len bzw. ob sie eine sch~rfere krit ische Auswahl der E isenpr~parate erm6glichen, aIs dies bisher der Fall war. Wenn die exper imentel le Bearbei tung auf die Rat ional i - s ierung einer speziellen therapeut ischen Verordnung fiber- haupt EinfluB nehmen soil, so mug sie auf dem Boden ge- sicherter pharmakologischer Tatsachen bleiben, welche jeder- zeit reproduzierbar sind. Als solche muB vor al lem die ebenso chemisch wie phar- makologisch begrf indete Neugruppierung der E isenpf i tparate
  • 268 KL IN ISCHE \VOCHENSCH gelten, welche s/imtliche Eisellpr~parate auf 4 Gruppen verteilt. Diese 4 GruppeI1, die ffir die Auswahl des ftir die Eiselltherapie geeignetell Eisellprttparates entscheidende Be- deutung erlangen miissell, sind: 1. Gruploe." die echten Ferrosalze organischer und an- organischer S~iureI1, welche allein den pharmakodynamischen Wirkungseffekt des Eisenkafions zeigen, 2. Gruploe: die komplexen Eisenverbindungen vom Typus des citronen-, apfel- ulld weinsauren Eisens, welche gleich- falls eine starke pharmako-dynamische Wirkung besitzen, die aber nicht als Wirkung des Eisenkations, sondern als die eines eisenhaltigen Anions zu betrachten ist, 3. Gruppe: die Ferrisalze, die in ihrer Hauptsache aus Ferrihydraten bestehen und die sieh, soweit eine resorptive Eisenwirkullg ill Frage kommt, durchweg als pharmako- dyllamisch unwirksam erwiesen haben. 4. Gruppe: die organischen Eisenverbindullgen yore Typus des H~tmoglobins und der EisencyanwasserstoffsAuren, die ebenfalls keine pharmakodynamischen Eisenwirkullgen haben. Aus diesen Ergebnissen wttre zu folgern, dab der weitaus gr6Bte Tell der llichtoffizinellen Eisenpr~parate in die Gruppe der yon uns als pharmako-dynamisch unwirksam erkannten Ferriverbindungen geh6rt. Zur Bewertung der offizinellen Eisenpritparate des Arzneibuchs wollen wir diese auf unsere oben begrfindeten 4 Gruppen der Eisenpr~iparate aufteilen. Nach dieser Ein- teilung geh6ren in die Gruppe der Ferropr(iparate: das Ferrum carb. saccharatum und die Pilulae Ferri carbonici (Blaudsche Pillen), das Ferrum sulfuricum praecipitatum, der Syrupus ferri jodati, das Ferrum lactieum sowie das Ferrum pul- veratum und Ferrum reductum, aus welch letzteren im Magen das Ferrum chloratum gebildet wird. In die Gruppe der komplexen Eisenverbi,~dungen, in denen das Eisen Bestandteil eines Anions ist, geh6rt das Ferrum citricum chiniatum und das Extractum Pomi Ierratum mit seiner Aufl6sung, der Tinctura Pomi Ierrata und schlieglich die nur ffir ~iul3erlichen Gebrauch bestimmten Globuli martia- les, die aus Ferrotartratkalium bestehen. In die Gruppe der [email protected] geh6rt das Ferrum oxydatum saccharatum (Eisenzucker), das Ferrum hydro- oxydatum dialysatum liquidum und das nur zur ~uBeren Anwendung bestimmte Ferrum sesquichloratum solutum und crystallisatum (~tzendes, eiweil3f~llendes Ferrichlorid). Eine ferrohaltige Ferrichlorid- bzw. Oxychloridl6sullg ist die Solutio ferri chlorati spirituoso-aetherea, die frfiher sog. Tinctura nervino-tonica Bestuscheffii. Pr~tparate aus der Gruppe der orqanischen Eisenverbin- dungen linden sieh in den Arzneibtichern fiberhaupt nicht angefiihrt. Die Aufgabe der Pharmakologie bei der Rationalisierullg der Arneiverordnung mud darin gelegen sein, pharma- kologisch feststellbare Unterschiede der Pr~parate ein und derselben therapeutischen Gruppe zu ermitteln und das flit die beabsichtigten Zwecke geeignetste in eine ffir die prak- tische Anwendung besonders brauchbare Form zu bringen. Dieser Forderung wird durch die ausschlieflliche Heranziehung der Ferropr~iparate [i~r die Eisentherapie aut Grund der vor- handellen gesicherten Tatsachen entsprochen. Unsere weitere Au]gabe bei der Rationalisierung der Eisentherapie mug nun darauf gerichtet sein, festzustellen, ob die als ausschliet31ich brauchbar erkannten Pr~parate auch den sonstigen An- forderungen genfigen, die sich auf die Reinheit des Priiparates, Konstanz seiner Zusammensetzung, Haltbarkeit (unveriinderte Beibehaltunff der Konzentration) und Exaktheit der Darstellunff beziehen. Betrachten wir yon diesem Gesichtspunkte aus die wirksamen Eisenmittel unseres Arzneischatzes, dann Iinden wir Iiir sie oit Dar- stellungsverfahren angegeben, die uns heute zun~tchst nicht immer selbstverst~ndlich erscheinen und erst im Zusammenhange mit der weiteren Erforschung der Wirkungsweise dieser Stofie versti~nd- lich werden. Da nun solche Voraussetzungen, wie wit sie heut- R IFT . 7. JAHRGANG. Nr. 6 5. FEBRUAR x928 zutage iflr die laterstellung voI1 Eisenpr~paraten haben, friiher nicht bestanden, so miissen wir schtieBen, dab lediglich Erfahrung und genaue Beobachtung zur Ausarbeitung solcher Prliparate ge- ffihrt haben. Von diesem Gesichtspunkte aus ist besonders die Darstellungsvorschrift Ifir die Blaudschen Pillen zu beurteilen, welche zweifellos auf der Erfahrung basierte, dal3 bei direkter Verabreichung yon Ferrum sulfuricum nicht gleichgute ~Virkungen erzielt wurden wie naeh Ferrum carbonicum, was uns heute ver- st~ndlich erscheint, weil, wie oben ausgeiflhrt, die Resorption des Ferrosulfats vom Magen aus eine wesentlich geringere ist als die des l~erroehlorids, das sich aus dem Ferrocarbonat bildet. Zur Beurteilung der einzelnen offizinellen EisenprAparate w~re somit zu sagen, dab die im Arzlleibuch enthaltenen Ferropr~parate yore pharmakologischen Standpunkte aus die einzigen in Betracht kommenden Pr~Lparate ffir die Eisentherapie darstellen. Hinsichtlich der Beantwortung der anderen Fragen, die sich auf die Reinheit, Konstanz, Halt- barkeit und Exaktheit der Darstellung beziehen, mfissen jedoch auch diese Pr~parate als nicht ausreichend angesehen werden; denn wiewohl sie alle auch nach lXngerer Zeit der Lagerung noch reichlich Ferrosalze enthalten, silld sie nicht frei yon Ferrisalzen, welche dutch Oxydation der Ferroverbindungen an der Luft entstehen. Damit ist nicht mehr die notwendige Reinheit des PrXparates gegebell, ebensowenig -- selbst unter Berticksiehtigung des Fe-Gesamtgehaltes -- die Kon- stanz der Zusammensetzung und die Haltbarkeit. Die Ur- sache hierfiir liegt in der Art der Herstellung der offizinellen Eisenpr~parate, welche eben nur darauf hinzielte, Ferro- pr~tparate zu gewinnen, ohne gegen die allm~hliche Bildung yon Ferrieisen Vorkehrungen zu treffen. Die Forderung nach Ferrifreiheit der Ferropr~tparate ist jedoch fiir die Rationali- sierung der Eisentherapie insofern von Bedeutung, als eben die Anwesenheit yon Ferrisalzen in einem Eisenpr~tparate die M6glichkeit mit sich bringt, dab im Magen mit Hilfe der Salzs~ture des Magensaftes Ferrichlorid gebildet wird, welches infolge seiner Reiz- und Jktzwirkung zu den vielfach beschriebenen Nebenwirkungen AnlaI3 geben kalln. Das eben Gesagte gilt sowohl fiir Ferrum lacticum, fiir Ferrum carbonicum saccharatum und die Pilulae Ferri earbonici, bis zu einem gewissen Grade auch fiir das Ferrum sulfuricum. Der Syrupus Ferri jodati ist zwar frei yon Ferrijodid, doch kommt er ffir eine reine Eisen- therapie wegen seines Jodgehalts nicht in Betracht, da dieser eine spezielle Indikationsstellung einerseits und Vor- sicht naeh anderer I~ichtung hin erfordert. AuBerdem ent- h~lt er auch kleine Mengen yon Ferrocitrat, das gleichfalls, wie wit bereits gesehen haben, eille andere Beurteilung ver- langt als die einfachen Ferrosalze. Es bleiben somit yon den offizinellen und den sonst meistgebrauchten Eisenpr~paraten nur zwei fibrig, welche beide im Magen in Ferrochlorid fibergehen: das reine Eisen, das als Ferrum pulveratum mit einem Gehalt yon 98 % Fe und als Ferrum reductum mit 90% Fe in allen Arzneibtichern offizinell geffihrt wird, sowie die Eisenwasser, die, wenn begreifiicherweise auch nicht offizinell, sich seit altersher besonders gfinstiger Beurteilung erfreuten. Es sei in diesem Zusammenhange insbesondere auf die mehrfach zitierten Worte von BOIGRHAVE, hingewiesen : ,,In ferro aliquid divinum est. Nunquam praeparata ferri artificialia id operan- tur, quod acidulae martiales." Es obliegt uns nun die Beurteilung, ob diese beiden Pr~tparate Ferrum pulveratum und Eisenw~sser den Forde- rungen einer rationellen Eisentherapie v611ig geniigen. Diese Frage kann gleichfalls nicht bejaht werden; denn das metal- lische Eisen (Ferrum reduetum, Limatura ferri, Ferrum pulveratum) ffihrt zwar im Magen zur Bildung yon Ferro- chlorid und ist vollkommen frei yon Ferrisalz, doch ist die Wirkung dieser Eisenpriiparate keine absolut sichere und nicht frei yon Nebenwirkungen; denn die Bildung des Ferrochlorids im Magen ist abh~ngig yon der Anwesenheit yon Salzs~ure, ohne die eine Bildung des ausschlieBlich in Betracht kom- menden Ferrochlorids llicht erfolgen kann. Erfolgt diese Bildung jedoch, dann wird dem Magensafte die notwendige Salzs~ure entzogen, was wohl die Ursache daffir sein dtirfte, dab bei der jetzt iiblichen Eisenmedikation mit groBen
  • 5. FEBRUAR i928 KL IN ISCHE WOCHENSCH Dosen yon Fer rum reductum so h~ufig Nebenerscheinungen dyspeptischer Art seitens des Magens beobachtet werden. Die Bi ldung des Ferrochlorids aus dem metal l ischen Eisen und der Salzsaure erfolgt in dem hier vorhandenen Milieu keineswegs sehr schnell, nnd dieser Umstand dtirfte die Ursache daftir sein, dab relat iv groge Mengen yon Fer rum reductum pro dosi und pro die notwendig sind, um die zwar an sich kleinen, aber immerhin notwendigen Mellgen yon Ferrochlorid bilden zu lassen. Gerade die wesentliche Ver- gr6Berung der Dosis yon Ferrum reductum hat erst in neuerer Zeit die gfinstigen Wirkungen dieser Therapie gegentiber der gleichen Therapie mit kleineren Dosen erkennen lassen und zur Wiedereinft ihrung des Fer rum reductum in grSgerem AusmaBe AnlaB gegeben (NAEG]~LI, MORAWITZ, SEYDER- I I ELM U. a.). Es wird somit durch die Verabre ichung groBer Dosen yon Fer rum reductum zwar der Forderung llach Verabre iehung eines Ierrochloridbildenden und rOll Ferrisalz freien Stoffes entsprochen, dem Standpunkte der rationellen Eisentherapie ist jedoch dami t insofern nicht vo l l kommen Gentige geleistet, als eben die Art der B i ldung des Ferrochlorids hier mit dem Entzuge der ftir die Verdauung notwend igen SalzsXure ver- bunden ist. Noch schlechter zu beurteilen sind llach dieser R ichtung hin die Eisenw~isser. An ulld ftir sich ist ihr Wer t dutch jahrhundert lange Er fahrungen fiber allen Zweifel sichergestellt. Was jedoch die 13eurteilullg dieser ]~isen- prA!0arate hillsichtlich Haltbarkeit usw. anlangt, so geh6ren die Eisenwiisser mit zu den schlechtesten; denn das Eisen ist in diesen W~issern zwar als Ferrobicarbonat enthalten, aus we lchem sich im Magen Ferrochlorid bilden kann, doch ist die Haltbarkeit des gelSsten Ferrobicarbonats yon der Menge der im Eisenwasser enthaltenen Koh lensXure abh~ngig, und da diese im offenen GefiiBe sclion in wenigell M inuten entweicht, verwandel t sich das Ferrobicarbonat in dos im Wasser ulllSsliche Ferrocarbonat, das sich dann rasch zu Ferri- carbonat und Ferr ihydroxyd oxydiert, welche den braunen Niederschlag am Boden der Eisenw~isser bildell. BAUDISCH und WELO haben bekanntl ich in den Eisenw~ssern ein Eisen nachgewiesen, das sie als aktives Eisen bezeichnen, das auch der Tr~ger der biologischen Eisenwirkung sein soll. Diese Akt iv i t~t geht jedoch, wie BAUDISCI~ und WELO bereits fest- steliten, schon llach wenigen Minuten verloren. Es erschien uns daher yon Anfang an wahrscheinlich, dab diese Akt iv i t~t nur durch die Zweiwertigkeit des vorhandenen Eisens be- dingt sei, eine Vermutung, die seither durch die Unter- suchungen von SCItOELLER und t{OTHE, K~TSCHAU und SIMON sowie yon HEvBXXl~ experimentel l best~itigt wurde. Wir sehen somit, dab auch die Eisenw(~sser nut ]risch an der Quelle als brauchbare Eisenpr(~parate in Betracht kommen und dab versandte odor nicht frische Eisenwiisser dell Forderungen einer rationellen Eisentherapie nicht mehr gerecht werden. Es bleibt somit die Frage zu beantworten, nach welcher Richtung lain die Auswahl oder Herstel lung eines rationellen EisenprAparates durchgefi ihrt werden soi l Die erste Forderung zielt auf die Scha]]ung eines t'erro- prO/parates lain. Wie wit gesehen haben, kommt unter diesen in erster Linie das Ferrochlorid in Betracht, welches sowohl hinsichtl ich Wirkung als auch Resorbierbarkeit allen anderen Ferrosalzen iiberlegen ist. Die zweite Forderung ver langt ein haltbares Ferropr~iparat, in welchem insbesondere die Bi ldung yon Ferrisalzen ver- hindert wird, weil darauI die Nebenwirkungen seitens des Magens zurtickzufi ihren sind. Ferrosalze sind im allgemeinen wenig haltbar, und unter diesen ist das Ferrochlor id besonders labil. Seine LSsungen werden an der Luft in wcnigcn Minuten trtibe infolge Bi ldung und Abscheidung yon basischen Ferr i - salzen. Aber aueh die festen Pr~parate sind leicht der Oxy- dation seitens des Luftsauerstoffs ausgesetzt. Dies gilt auch yon dem Ferrum chloratum der Pharmakopoe Portugals, welche dieses Pr i iparat als einziges offizielles Arzneibuch ftihrt. Dutch geeignete Maflnahmen gelingt es jedoch, ein chemisch reines Ferrochlorid herzustellen, welches voUkommen frei yon Ferrisalzen ist und welches durch geeignete, an sich RIFT . 7. JAHRGANG. Nr. 6 269 vollkommen indifferente Zus~tze auch in Tabletten nnd Suppo- sitorien haltbar gemacht werden kann.* Auch in L6sung l~Bt sich eine reine Ferrochloridl6sung durch eine gentigende Menge yon Zucker und Kohlens~ure, nicht aber durch einen dieser beiden Stoffe allein, in haltbare Form bringen. Auf diese Weise kann den Forderungen nach einer Ratio~ nalisierung der Eisentherapie entsprochen werden; denn ein solches Pr~parat enth~It: I. das Eisen in der pharma- kologisch ausschlieBlich in Betracht kommenden Ferroform. 2. Dieses Ferroeisen wird dem I~Srper direkt mit dem ge- wissermaBen physiologischen Anion als Ferrochlorid zugeffihrt, ohne dad erst bei seiner Bildung die Magensalzs~ure mit Be- schlag belegt werden mfiBte, so dab auch die so h~ufigen dyspeptischen Beschwerden, die sonst die Eisentherapie begleiten, vermieden werden kSnnen. 3. Ein solches Pr~- parat ist vSllig frei yon dem die Magenschleimhaut reizenden Ferrichlorid und enth~it auch keine anderen Ferrisalze, aus denen im Magen Ferrichlorid entstehen k6nnte. V. Indikationen der Eisentheraple. Wenn wir fiir die tZationalisiernng der Eisel ltherapie die Forderung aufgestellt haben, dab sie auf dem Boden der pharmakologisch gesicherten Tatsachen stehen mtisse, so ist damit noch llichts ftir eille sch~rfere Umschreibung der Indikat ionen selbst gegeben. Dies ware der Fall, wenn die neuen experimentel len Untersuchungen zu Resultaten ge- ftihrt h~tten, die die Konstrukt ion klinischer Indikat ionen gestatten wfirden oder wenn unsere pharmakologischen Be- funde die frfiheren, auf empir ischem Wege gewonnenen Indikat ionen ftir eine Eisentherapie llach der einen odor anderen Richtung bin begri inden und sch~rfer umschreiben k6nnten. Alles das, was bisher tiber die pharmakologische Wirkung der Eisenverbindungen erschlossen wurde, kann zu- n~chst zu einer scharfen Umschreibung der bisherigen In- dikationsgebiete nicllt dienen, denn weder die , ,blutbi ldende" Wirkung des Eisens, noch die roborierende odor tonisierende Eisenwirkung l~Bt sich am normaleI1 Versuchstiere in ein- deutiger Weise nachweisen. Andererseits haben wir jedoch keinerlei Berechtigung, aus derart Ilegativen, odor r ichtiger gesagt, l l ichtpositiven Resultaten dos abzulehnen, was durch Erfahrungen am Krankenbette gewonllen und vielfach best~tigt wurde. Unsere pharmakologischen Untersuchungen kSnnen uns aber doch gerade ilach dieser Richtung hill weiterbri l lgen; denn die oben erw~hnten alten klinischen IndikationeI1 fiir die Eisentherapie, unter denen die Wirkung auf die blutbi ldenden Organe sowie die tonisierellde und roborierende Wirkung allen anderen voranstehen, galten Jahrzehnte, ja wir k6nnen sagen Jahrhunderte hil ldurch als feststehend und waren allgemein anerkallnt. Dagegen wurde gerade in den letzten Jahr- zehnten der Wert der Eisenpr~parate immer mehr in Zweifel gezogen, sclilieBlich sogar vo l lkommen abgelehnt. Es ist naheliegend, diese J~nderung der Wertsch~tzung einer alt- hergebrachten Therapie darauf zurfickzuftihren, dab eben zu den frtiher als wirksam erkanntel l E isenverbindnngen eine groBe Anzahl solcher h inzugekommen sind, die wir als phar- makologisch unwirksam erkannt haben. Steht diese phar- makologische Wi rkung des Eisens zun~ichst ouch nicht in direkier ]3eziehung zu den erw~ihnten klinischen Indikafionen, so haben wir doch auf der anderen Seite daran festzuhalten, dab es llUr eine einzige Gruppe yon Eisenpr~iparaten gibt, mit denen wit eine Wi rkung des Eisenkations hervorrufen kSnnen, und es ist daher der Sehlufl gerecht]ertigt, daft wir aueh die Iclinischen Wirkungen des Eisens nut yon ]enen Prgparaten erwarten IcSnnen, welche ouch pha~vnakologisch wirksam sind, namlich yon den ein]achen 2'erroverbindungen. Diese Annahme wird insbesondere dutch die Neubelebung der Eisentherapie * Die Darstellung elnes solchen Priiparates haben nach mlseren Angaben die pharmazeutisch-chemischen Werke Norgine A.-G., Prag-Aussig, tiberaommen und bringen dieses unter dem Namen ,,Ferrostabil" ii1 Form yon Tabletten und Suppo- sitorien in Vortrieb. Die Tabletten A %2 g enthaIten o,o5 g, die Suppositorien A 2 g o,~ g Fermchlorld, so dab damit elne Dosierung yon etwa ~--3mal t~glich 2 bis 4 Tabletterl odor 2real tfiglich ein Supposit. angezeigt sein dfirfte.
  • 270 IIach Einf i ihrung der groBen Dosen yon Fer rum reductum unterstf itzt. Wi t k6nnen folglich als ein Ergebnis nnserer bisherigen pharmakologischen Untersuchungen feststellen, dab das pharmakologische Exper iment eine scharfe Auswahl ui iter den zahlreichen Eisenpr~paraten erm6glicht, wobei wir zundiehst die erfahrungsgem~13 gewoniieneii Indikat ionen als Grundlage der Eisentherapie weiterbestehen lassen wollen. Neben den Ferrosalzen haben aber auch die komplexen Eisen- verbindungen eine pharmako-dynamische Wirkullg hohen Grades gezeigt. Es ist nicht unmSglich, dab diese auch f fir therapeutische Zwecke roll Bedeutung sein kSnnen, doch fehlen uns zun~chst hierffir nahere Anhaltspunkte nnd es wird erst Aufgabe weiterer Studien im Experiment sowie am Krankenbette bedfirfen, um solche Indikationen ffir die Eisenverbindungen zu fillden, in welchen das Eisen nicht Nation, sondern t3estandteil eines Anions ist. Ja, es soll gar llicht geleugnet werden, dab auch den Ferr i verbindungen gewisse Wirkungen zukommen; wie WI~C~IOWSKI all anderer Stelle des N~heren ausgeffihrt hat, ulld wie auch ill ullserer ersten Mitteilung fiber die Pharmakologie des Eisens hervorgehoben wurde, kSnnen wir uns heute llicht mehr auf den Standpunkt der klassischen Pharmakologie stellen, dab nut yon jenen Arzneimittetn klinisch-therapeutische ~Virkungen zu er- warten seieI1, welchen aueh eine naehweisliehe dyllamische Wirkung zukommt. Wir kSnnen vielfach ge~nBerte klinische Erfahrungen. die mit Verbindungen gemacht wurden, denen jede pharmako- dynamische Wirkung fehlt, heute nieht mehr a priori ablehnell, seit in zahlreichen, zum Teil aueh neu dargestellten, bisher ffir v611ig indifferent gehaltenen Pftanzenstoffen (wahrscheinlich glyko- sidische ]3itterstoffe) Substallzen gefunden worden sind, denen bei vollkommenem Fehlen irgendeiner funktionelleI1 dynamisehen Wirkung eine ausgesprochen statische Wirkung zukommt, die sich in einer J~nderung der Empfindlichkeit einzelner Organe oder des ganzen Organismus ~uBert und die dementsprechend nieht bei der direkten Applikation, sondern erst bei der nachfolgendeI1 Applikation eines allderen dynamisch wirkenden Stoffes in Er- seheinung tritt. Die Erfahrungen mit der sog. ProteinkSrper- therapie nnd der ill die gleiche Gruppe geh6renden therapelltischen Ma/3nahmen lassen sich nnschwer am befriedigendsten unter dem Gesiehtspunkte der ge~.nderten Empfindlichkeit des Organismus gegellfiber verschiedenen Krankheitsreizell beim Fehlen jeder akuteI1 Ver~nderung der Organfunktion betrachten. Die Tatsache, dab bei einzelnell stark wirksamen Substanzen eine auf die Emp- findlichkeit bestimmter Organe gerichtete und sie verAndernde Wirkung nachgewiesen wurde, welehe sich allenfalls erst in der J~nderung naetlfolgender dynamischer lReize ~ul3ert, muB uns zur Annahme ffihren, dab zahlreiehell, wenn llieht grunds~tzlich allen Stoffen mit funktioneller, also im gew6hnlichen Sinne pharmako- dynamisch oder organotrop wirkenden Stoffen, daneben noch eine zweite Wirkung eignen kann, die eben nicht auf die Funktion, sondern auf die ]~mpfindlichkeit des Organismus bzw. des betreffen- dell Organs gerichtet ist. Die EmpfindlichkeitsXnderung ist nach dell Experimenten yon ~vVIECHOWSKI nicht an die Anwesenheit des Arzneimittels gebun- den, sondern fiberdauert dieselbe zum Unterschied yon den be- zfiglichen Verhfiltnissen bei der dynamischen Vcirkung mehr minder lange Zeit. Solche statische Wirkungen wird man neben den funktionellen oder dynamischen Wirkungen einerseits bei den Ferrosalzen, an~ derseits bei dell komplexen Eisenanionen vermuten diirfell; mall wird aber auch an die 2vl6gliehkeit denkell mflssell, dab den dyna- miseh vollkommen wirkullgslosen Ferriverbindungen solche sta- tisehe Wirkungen zukommen k6nnten, dureh die m6glicherweise gewisse klillische ]3eobachtungen erkl~rbar wfirdell, tIierin w~re eine dritte Art der Eisenwirkung gelegen, die aber derzeit noch vOllig ullbewiesen ist und erst im Experimente und am Kranken- bette ilaehzuweisen sein wird. Was die statische Wirkung dieser 3- Gruppe roll Eisenverbindullgen anlangt, so erscheint auch die Annahme berechtigt, daB, ebenso wie die dynamische Wirkung der ersten zwei Gruppen verschieden ist, auch die m6glieherweise allen 4 Gruppen zukommende statisehe Wirkullg prinzipielle !dnter- schiede zeigen k611nte. Die Eisentherapie, deren !Rationalisierung durch unsere rleueren pharmakologischen Untersuehungen erzielt werden soll, bleibt abet durch solche Erw/igungen zun~ehst un- berfihrt; denn, wie ausgefiihrt wurde, bedeutet es eine gute l~lbereinstimmung, dab zu allen Zeiten Ferroverbindungen und solche Pr/ iparate, aus denen im t,25rper Ferroverbindungen entstehen, als die besten EisenprXparate kl inisch-therapeu- tisch anerkannt wurden und dab anderseits nur mit den Ferro- verbindungen pharmakologische \Virkungen erzielt werden I~L IN ISCHE WOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr. 6 5. FEBRUAR x928 konnten. Aus dieseln Grunde erscheint es wfinschenswert, dab kiinftighin auch ffir die klinische Therapie nur diese als ausschlieBlich wirksam erkannten Ferroverbindungen seitens des praktischen Arztes in Verwendung gezogen werden und dab dieser nicht nur ]i~r das Indikationsgebiet der Andmie~ diese scharfe Auswahl unter den Eisenverbindungen treffe, sondern dab er in gleicher Weise auch die alten Erfahrungen fiber die tonisierende und roborierende Wirlcung des Eisens nur unter Berficksichtigung dieser experimentel len Ergebnisse und der darauf beruhenden Gruppierung der EisenprAparate in den Bereich seines therapeutischen Handelns einbeziehe. Denn es ist, wie gesagt, recht wohl mSglich, dab die Ver- wendung yon unwirksamen Ferr ipr~paraten gerade ffir die- ses Indikationsgebiet die Eisentherapie in MiBkredit gebracht hat und dab ihre Rational is ierung nicht nur eine Best~kti- gung der alten Erfahrungen, sondern eine Erweiterung des Indikationsgebietes nach dieser Richtung hin mit sich bringen kSnnte. Ja, es ist nicht unwahrscheintich, dab auch die physio- logisehen Funkt ionen des Eisens nur an die Ferroform ge- bunden sind, da aller Wahrscheinl ichkeit nach auI Grund der bisherigen Vorstel lungen auch das sog. aktive Eis~n, dessen 13edfirfnis ffir alle Oxydationen als feststehend gilt, Ferroeisen sein dfirfte. Demgem~B erscheint die Frage nicht unberechtigt, ob in der Tat ffir die Aufnahme yon so labilen Verbindungen, wie es die Ferroverbindungen sind, bei der gew6hnlichen Ern~hrungsweise ausreichend gesorgt ist. Eine ausgiebigste Quelle ffir das Ferroeisen bei der gew6hnlichen Ern~thrung ist wohl das Wasser, das ja stets geringe Mengen yon Eisen in Form des Ferrohydrocarbonats enth~lt. Weiter kommen als Ferroquel len etwa noch rohe Pflanzen in/3etracht , in denen, wie wit uns fiberzeugt haben, auch Eisen in Ferroform ent- halten ist. In welcher t3indung hier das Ferroeisen vorhegt, darfiber ist nichts bekannt, und dieser Frage miissen besondere Untersuchungen gewidmet werden. Richt ig diirfte es aber zweifellos sein, dab alle derartigen pr~formierten anorganischen Ferroverbindungen beim Zubereiten der Speisen, durch Ko- chen, zweifellos in die entspreehenden Ferr iverbindungen fibergehen, so dab dann die betreffende vegetabil ische Nah- rung, ebensowenig wie die animalische, eine Ferroquel le ffir den Organismus darstetlen dfirfte. Vorl~ufig besteht noch keine Kl~rullg fiber die Form des inl t ierischen Organismus, ins- besondere im Blute vorhandenen anorganischen Eisens und seine Funktionen, weshalb die 13edeutung der tierischen Nahrung auch im Rohzustande als Ferroquel le vorl~tufig noch nicht aufgekl~rt ist. \Venn man demnactl annehmen kann, dab die Quellen fiir das vom Organismus benStigte aktive Eisen nicht allzu reichlich sind, so fragt es sich andererseits, wie das Nahrungs- eisen, d. h. jenes, das der Organismus beim Aufbau des H~mo- globins, viel leicht auch anderer organischer Eisenverbindungen nStig hat, in den Dienst dieser Synthesen gestellt wird. Not- wendigerweise ist hierbei die Frage zu diskutieren, ob der Organismus wirkl ich Eisen jeder Art, sei dieses in der Ferro- oder in der Ferr i form oder in organiseher ]3indung gereicht, zur Synthese der organischen Eisenverbindungen des Organis- mus verwerten kann. Von HEUBNER, der als erster auf die 13edeutung des Ferroeisens ffir die Eisentherapie hingewiesen hat, wird die Aiisicht vertreten, dab das zur H~tmoglobin- synthese notwendige zweiwertige Eisei1 dann als solches ge- reicht werden nmB, weiin der Organismus die FXhigkeit verloren hat, aus dem dreiwertigen Eisen das zweiwertige zu reduzieren, was nach seiner Meinung bei der Chlorose der Fal l sein soll. Die Tatsache jedoch, dab nachweisl ich das zweiwertige Eiseii yore Organismus zu dem dreiwertigen oxydiert wird, stellt es zumindest in Frage, ob in v ivo neben d iesen Oxydationsvorg~ngen aueh noch andere Vorg~nge in umgekehrter Richtung wirken. Es muB allerdings hier be- font werden, dab es in v i tro gelingt, Ferrisalze durch Dige- r ieren mit frischen Organen bei Brutschranktemperatur zu Ferrosalz zu reduzieren, Befunde, die schon voii AMATS~I mitgetei l t wurdeii und auch yon uns best~tigt werden konnten;
  • 5. trEBRUAR 1928 KL IN ISCHE WOCHENSCH ob jedoch auch in vivo solche Reduktionen in einem fiir die biologischen Zwecke notwendigen Umfang vor sich gehen, kann aus diesen Versuchen mit Sicherheit nicht erschlossen werden, da selbst bei dieser Versuchsanordnung umgekehrt die Oxydation der Ferrosalze zu Ferriverbindungen bei weitem fiberwiegt und auBerdem hier viel mehr anaerobe Bedingungen vorherrschen als in vivo. Es wXre somit auch an die M6glichkeit zu denken, dab der Organismus direkt auf die Zufuhr yon zweiwertigem Nahrungseisen angewiesen ist; jedenfalls scheint die Vorans- setzung, dab fiir den Organismus ffir eine Synthese organischer Eisenverbindungen Eisen jeder Art brauchbar sei, keineswegs fiber jeden Zweifel sichergestellt. Im H~moglobin ist nach der gegenw~rtigen Anschauung zwar das Eisen in zwei- wertiger Form vorhanden, doch ist es dort, wie bereits in unseren Irfiheren Mitteilungen ausgeffihrt wurde, ebenso wie in Ferro- und Ferricyankalium, und zwar nut in diesen Verbindungen organisch, d. h. an N gebunden. Dutch hydrolytische Prozesse lassen sich aus IIfimoglobin keine Eisenionen abspalten, sondern nur durch oxydative. Dabei verbrennt abet auch das Ferroeisen.zu Ferrieiseu, und dieses ist, wie bereits ausgeftihrt wurde, nicht mehr Tr~ger funk- tioneller Wirkungen, folglich auch als aktives Eisen unbrauch- bar. Unter der gegebenen Voraussetzung ist es ~olglich fraglich, ob einem II~moglobinpr~parat fiberhaupt in irgend- einer Weise der Wert eines medikament6sen Eisens zukommt, selbst hinsichtlich der meist gegebenen Einschrgnkung, dab es wenigstens als Nahrungseisenersatz gelten k6nne Selbst diese einschr~nkende Voiaussetzung kann erst dann gegeben sein, wenn die Tatsache erwiesen ist, dab der Organis- mus zum Aufbau seiner organischen Eisenverbindungen Eisen jeder Oxydationsstufe und jeder Bindungsart verwenden kann. Nehmen wir nun an, dab der Organismus das zweiwertige Eisen nicht nur als Pharmakon, sondern aueh ffir seinen R IFT . 7. JAHRGANG. Nr. 6 27 I physiologischen Eisenbestand braucht und dab ihm dem- zufolge ein dauernder, wenn auch minimaler Ferroeisenstroln zuflieBen muB, und berficksichtigen wir die relativ geringen Quellen, die ihm ffir Ferroverbindungen zur Verffigung stehen, dann erscheint es ganz und gar nicht ausgeschlossen, dab zahlreiche Menschen dutch die Art ihrer Ern~khrung mit ihrer gew6hnlichen Nahrung nicht die n6tigen Mengen aktiven, d. h. Ferroeisens aufnehmen, und dies namentlich dann, wenly vorwiegend nur gekochte Speisen und auch das Wasser vielleicht nur in gekochtem (vielleicht auch durch C1 sterilisiertem) Zustande genossen wird. Dadurch wfirde es verst~ndlich werden, dab trotz Zufuhr genfigen- der Eisenmengen die Synthese der organischen Eisenver- bindungen leidet, weil es dem Organismus zwar nicht an Eisen, wohl aber an ,,aktivem" Eisen fehlt. Bei der Geringfiigigkeit der Menge, die offenbar notwendig ist, und bei der Geringffigigkeit auch der aufgenommenen Mengen, riickt das Eisen in der Ern~hrung fast nahe an die Gr6Ben- ordnung, in der sich die Vitamine bewegen. Die Parallel- stellung d6s aktiven Eisens mit diesen erscheint auch dadurch gerechtfertigt, dab wit, so wie ftir die Vitamine, auch ffir das aktive Eisen nur die vegetabilische, nicht abet die ani- malische Nahrung als Quelle betrachten. Diese Uberlegungen allein zeigen, dab die Eisentherapie ein weites Indikationsgebiet often hat und dab der Arzt in der Lage ist, nicht nut alte Erfahrungen zu best~tigen, sondern auch neue zu gewinnen, und dies vom Gesichtspunkte eines Indikationsgebietes aus, ftir das das Eisen bisher als Arzneimittel nicht in Erw~gung gezogen wurde. Voraus- setzung bleibt jedoch ffir die Eisentherapie jeder Art, dab sie sich zun~chst nut jener Pr~parate bediene, welche ~'erro- eisen enthalten, das mit dem gewissermaBen physiologischen Anion des Organismus, dem Uhlorid, verbunden ist, welches ]rei ist yon ~errisalzen und aueh naeh l~ngerer Zeit der A~I/. bewahrung lceine Umwandlung in Ferrisalze er]gihrt. (SFFENTLICHES GESUNDHEITSWESEN. DIE BEDEUTUNG DER QUALITiiiT DES IMPF- STOFFES FOR DIE IMMUNISIERUNG. Won Prof. H. A. GINS, Berlin. Aus der Geschiehte der staatlichen Impfallstalt zu Berlin. (Zllm Jahrestag des 125 jlihr. Bestehells, 5. XU. x927.) In einer frfiheren Mitteilung (diese Wochenschr. 1924, Nr. 15) hatte ich Gelegenheit, darauf hinzuweisen, dab die yon Arm zu Arm fibertragene humanisierte Lymphe durch die zahlreiehen Passagen auf dem Menschen der Degeneration anheimgefallen war. Die Ver~inderung des Impfstoffes zeigte sich nicht nur dadurch, dab die vaccinale Reaktion in ihren klinischen Erscheinungen geringer wurde, als es aus den klassisehen Berichten von JENNER, PEARSON, SACCO, SYBEL, BREMER U. a. m. hervorgeht, sondern auch dadurch, dab ge- impfte Personen verschiedenen Alters, auch Jugendliche, yon den Blattern ergriffen wurden. Auch Todesf~lle bei Geimpften der mittleren Altersklasse geh6rten um die Mitte des vorigen Jahrhunderts nicht zu den Seltenheiten. Da nun in den letzten Jahren in steigendem Umfang versucht wird, durch die genaue Beobachtung der vaccinalen Reaktion beim Wieder- impfling ein Urteil fiber die Dauer der Vaccineimmunit~t zu bekommen, so w~re es nicht unwichtig, Vergleiche mit ~hn- lichem Material aus der Zeit der humanisierten Vaccination anzustellen. Auf Grund von mehreren tausend Beobachtungen bin ich zu der Ansicht gekommen, dab yon unseren 12iiihr. Wiederimpflingen nur etwa 1/5 ihre Vaecineimmunit~t entweder teilweise verloren oder infolge geringer Ersfimpfungsreaktion niemals in vollem Umfang besessen haben. Meine Vermutung, dab Ahnliche Befunde fiberall in Deutschland gemacht werden k6nnten, hat sich insofern nicht bestXtigt, als GROTtt bei seinen Mfinchener Wiederimpflingen in den Gemeindeschulen eine gr6Bere Zahl yon Wiederimpflingen mit vollem Pustel- erfolg land, als ich in Berlin, w~hrend die Wiederimpflinge in den h6heren Schulen Mtinchens sich so verhalten, wie es meinen Gesamtzahlen entspricht. Diese Differenz ist noch nicht aufgekl~rt. Das eine aber dtirfte sicher sein, dab Unter- schiede in der Virulenz der verwendeten Impfstoffe hier keine Rolle spielen. Diese Unstimmigkeit hat fibrigens keille grund- s~tzliche Bedeutung, da das Auftreten yon Vaccinepusteln beim Wiederimpfling die volle Empf~nglichkeit Ifir die Pocken- infektion keineswegs beweist. Ffir den allgemeinen Pockenschutz der ganzen ]3ev61.kerung ist sie bedeutungslos, da ja nach erfolgter Wiederimpfung mit der Wiederherstellung aller verminderten Immunit~ten ge- rechnet werden darf. Dagegen dfirfte Einstimmigkeit dar- fiber bestehen, dab wit bei den Leuten fiber 4 ~ Jahren mit einem betr~chtlichen Prozentsatz yon solchen zu rechnen haben, die auI eine neuerliche Vaccination mit vollentwickeltem Impferfolg antworten, also sicher nicht mehr die volle Vaccine- immunit~t besitzen und also auch keinen vollen Pocken- schutz. Die Wiederimpfung ist bekanntlich erst durch das 1Reichs- Impfgesetz im Jahr 1874 ffir die Kinder im 12. Lebensjahr eingeffihrt worden. Was vorher an Wiederimpfungen aus- geffihrt worden ist, war entweder freiwillig oder wurde in Internaten wegen der Gefahr der Pockeneinschleppung vor- genommen. Aufzeichnungen fiber das Ergebnis yon Wieder- impfungen sind daher nicht in groBem Umfang erhalten. Ob in den verschiedenen Armeen der deutschen L~nder, in denen die Wiederimpfung seit etwa 1835 obligatorisch war, Listen mit n~herer Bezeichnung des Wiederimpferfolges angelegt worden sind, entzieht sich meiner Kenntnis. BREMER jun., der Sohn des ersten Leiters der Berliner Impfanstalt hat sein Interesse fiir die Frage der Wiederimpfung dadurch bewiesen
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