• 29. JANUAR 1928 KL IN ISCHE \VOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr . 5 2 I 7 Besserung hervorrief, lieBen wir die Pat. mit der Diagnose Gallen- blasendivertikel operieren. Die Operation ergab (Prof. P6LYA): Freie, zartwandige Gallenblase; am Fundusteil erbsengroBe, dureh eine Verdickung yon der Gallenblase abgetrennte Partie. Steine nicht palpabel. Cholecystektomie. Der Inhalt der Gallenblase normal, kein Stein. Die Galleublase wurde vom Pathologen, Doz. BAL6, untersucht, sein Befund : 6 cm vom l~lbergang in den Cysticus entfernt wird das Lumen yon einer 9 mm breiten nnd 4 mm dicken Falte in 2 Teile geteilt. Die kleinere H6hle ist dem Fundus ent- sprechend kleinhasetnul3~.roB. Sie kommuniziert mit der gr6geren durch eiue linsengrol3e Offnung, welche asymmetriseh liegt. Die Schleimhautoberfl~che ist tiberall erhalten, glatt, die Gallenblasen- wand 3 mm dick. Histologisch: Die Gallenblasenwand tiberall erhalten, intakt (sowohl die Mucosa wie die Muscularis und Serosa). In der Falte ist die Muskelschicht verdoppelt. Nirgends Zeichen einer Entziindung. Es haudelt sich also -- naeh Ansicht des patho- logischeu Anatomen -- um eine Entwicklungsanomalie (Abb. 2). Zur Krankengeschichte ist noch zu bemerken, dab Pat. naeh der Operation 2 Monate lang beschwerdefrei war; dann traten die friihe- ren Beschwerdeu wieder auf. Es scheint also, dab die Beschwerden nicht durch das Divertikel hervorgerufen wurden, sie rtihrten hSchst- wahrscheinlich von einer abnormalen Innervationseinstellung der Gallenwege, yon einer Dyskinese, her. Divertikel kSnnen auch auf entziindlicher Basis an der Gallen- blase entstehen. Die dutch Usuration oder Druckatrophie eines Steiues entstandeneu Divertikel sind dem Chirurgen wohlbekannt Unser Fall stellt h6ehstwahrseheinlich eine Entwicklungs- anomalie, ein kongenitales echtes Divertikel dar. ZusammenJassung: Am Fundusteil der Galleublase wurde ein Divertikel mittels Choleeystographie festgestellt. Mikroskopisch: Eehtes Divertikel. PRAKTISCHE ERGEBNISSE. DIE DERZEITIGEN PHARMAKOLOGISCHEN GRUNDLAGEN EINER RATIONELLEN EISENTHERAPIE. Von Prof. Dr. E. STARKENSTEIN. Aus dem Pharmakologischen Institut der Deutschen Universit~tt in Prag (Vorstand: Prof. Dr. W. WIECHOWSKI). I. Es ist b isher noch n iemals der Versuch gemacht worden, unsere Arzne imit te l yon dem Ges ichtspunkte aus kr i t isch zu beurtei len, inwieweit die Vielheit der Mittet einer Arznei- mi t te lgruppe den wirkl ichen Bedt ir fn issen entspr icht oder abet auf bloBe Spekulat ion zurt ickzuft ihren ist. Ganz al lgemein kann das Bedtirfnis nach mehreren ver- schiedenen Mit te ln einer und derselben Arzne imi t te lgruppe bedingt sein einerseits durch die versctf iedene individuel le Em- pf indl ichkeit der Pat ienten den betre f fenden He i lmi t te ln gegen- fiber oder anderersei ts durch kl inische und pharmakologische Er fahrungen t iber grundsAtzl iche Versch iedenhei ten ihrer Wir- kungen. Wiewohl das le tz tgenannte Moment d i rekt ein- schrAnkend auf die Arzne imi t te lprodukt ion wi rken sollte, wird es insofern gerade Ursache ftir eine spekulat ive Aus- beutung auf dem Arzne imi t te lmarkte , als kl inische und pharmakolog ische Er fahrungen zum AnlaB genommen werden ftir die Herste l lung weiterer neuer Arten, ohne dab al lerdings gleichzeitig der als unrat ionel l e rkannte Tell der betref fenden Arzne imi t te lgruppe aus dem , ,Arzneischatze" beseit igt wtirde. Andererse i ts folgt auch die durch neue Erkenntn is bedingte Darste l lung neuer Mittel innerha lb der betref fenden Arznei- mi t te lgruppe n icht immer der begr i indeten e infachsten Er- kenntnis , sondern geht in rein spekulat iver Weise Wege, die von einer rat ionel len Arzne iverordnung wieder welt ab- rt icken. Bei der kr i t ischen Beurte i lung einer solchen Frage ist es n icht unzweekm~Big, h istor isch zurtick zu verfolgen, welche Mittel" einer best immten Gruppe rein empir isch vor Jahr - hunder ten oder sogar vor Jahr tausenden in die Arznei- therap ie eingeft ihrt wurden, welche dann welter als ,,offizinell" erha l ten bl ieben, welche inoffizinell wurden und schlieBlich, in- wieweit die spekulaf ive R ichtung in der Arzneimit te lgewin- nung auch den offizinellen Tell unseres Arzneischatzes in sch lechtem Sinne zu beeinf lussen imstande war. Das bier a l lgemein Gesagte l~gt sich im speziel len heute sehon am Beispiele der Eisenpr~parate durchft ihren, da wir berei ts t iber gentigend objekt ive, d. h. exper imente l le Grund- lagen ftir eine rat ionel le E isentherap ie verfi igen. Ein kurzer, geschichtlicher Rtickblick zeigt uns, dab die Er- fahrungen fiber den Heilwert des Eisens frfiher nur mit wenigen Eisenpr~parateu gewonnen wurden, die sich fast ausschlieBlich auf das metaUische Eisen, die Limatura ferri, beziehen, welche entweder in Substanz als Pulver oder in Form yon ~Vasser oder Wein, in welchem glfihendes Eisen abgel6scht worden war, ein- genomnlen wurde. Hierzu kamen dann sp~ter als weitere ,,uatflr- liche" Eisenpr~parate die eisenhaltigen Miueralw/isser. Erst mit der Entwicklung der Chemie wurdeu dann die verschiedenen ,,kt~ustlichen" Eisensalze uud Eisenverbindungen im weitesten AusmaBe auch ftir die Eisentherapie verwendet und dies ill einem solcheu Umfange, dab wir heute, alles zusammengeuommen, uahezu IOOO verschieden benanute Eisenpr~parate uud Eisenw~sser be- sitzeu, die zur Eisentherapie empfohleu wurden. Demgegenflber haben sich die Eisenpr/~parate der Pharmakopoe in einer verh~lt- nism~Big gleichbleibenden Zahl erhalten: die der Eisenpr~parate der Pharmakopoe Austriaca VI I I betr/~gt heute 14, die des DAB VI 13, und auch in der Vergangenheit waren die VerhMtnisse /~hnlich, insofern, als im Minimum 8, im Maximum nur ungef~hr 20 Eisenpr~parate in den Pharmakopoen der frfiheren Ausgaben angefflhrt sind. Von grundsAtzl ichster Bedeutung dtirfte es aber sein, dab die Pr~parate , mi t welchen man durch Jahrhunder te hin- durch die gi inst igsten Er fahrungen in der E isentherap ie gemacht hat, sich bis zum heut igen Tage im offizinellen Arzneibuche erha l ten haben und dab diese zu al len Zeiten bis zur Gegenwart immer wieder als pharmako- therapeut i sch t iberragend bezeichnet werden, wahrend yon den vielen hunder ten anderen Mit te ln nur sehr wenige in die offizinellen Arzneibi icher E ingang fanden und diese zum Teil auBer- dem noch ftir ganz andere Zwecke verwendet werden, als es der E isentherap ie im engeren Sinne entspr icht . Diese Tatsache, daB es so viele Pr/~parate des Arznei- mit te ls , ,E isen" gibt, l~Bt die Frage berecht ig t erscheinen, ob es jemals best immte Grundsdtze gab, welche dell Arzt bei der Auswahl eines Eisenprdparates aus der Menge des An- geboteten leiten konnten. Solche Grunds~tze mtissen t iberal l dort vorhanden sein, wo mehrere verschiedene, d. h. ein- under n icht gleichwertige Pr~parate eines best immten Arznei- mit te ls exist ieren, und der Wunsch nach solchen Grund- s~tzen wird immer dr ingender, je grSBer die Zahl dieser Mittel einer Gruppe ~vird. Ftir den besonderen Fal l der E isentherap ie k6nnte man daran denken, als Grundlage ftir die rat ionel le Auswahl des r icht igen E isenprAparates entweder die speziel len Indi - kat ionen oder die besonderen chemisehen und biologischen E igenschaf ten der verschiedenen Pr/~parate heranzuz iehen. ~:ber die Ind ikat ionen der E isentherap ie her rscht auch heute noch keine einheit l iche Auffassung, wiewohl wir drei immer wiederkehrende Ind ikat ionen angegeben l inden : I. An- /~mie, 2. Chlorose, 3. Robor ierung und Tonis ierung. Die Wi rkungen des Eisens, die diesen Ind ikat ionen gentigen sollen, g laubte man i. in der Zufuhr yon B i ldungsmater ia l ftir die ro ten B lutk6rperehen, 2. ill e iner Re izwi rkung auf die b lutb i ldenden Organe und 3. in einer kata ly t i schen Wi rkung des Eisens im Protop lasma aller Zellen und dami t in der Beeinf lussung der Gewebsatmung sehen zu k6nnen. Dem- gegentiber fehlt es jedoch n icht an Widersprt ichen, die dem Eisen jeden Wert als Hei lmit te l absprachen. Ebenso ver- schieden wie yore kl in ischen Standpunkte aus wird auch
  • 218 KL IN ISCHE ~VOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr. 5 29. JANUAR I928 Wert und Unwert des Eisens vom pharmakologischen Stand- punkte aus beurteilt. W~hrend nach dem Urteile einzelner die vielgerfihmte blutbildende Wirkung des Eisens ein- wandfrei im Experiment zu zeigen sei, ist eine solche nach den Erfahrungen anderer niemals zu demonstrieren. So kommt es denn, dab das Eisen bald als wertvolles Arzneimittel (BINZ), bald als ein N~thrmittel bezeichnet wird, dem jede eigentliche Arzneiwirkung fehlel (Sc~IMIEDXBERG.) In der Mehrzahl haben sieh jedoch Kliniker und Pharma- kologen der Anschauung angeschlossen, wie wit sie in MEYER- GOTTLIEBS ,,Experimenteller Pharmakologie" zusammen- gefaBt tinden: dag dem Eisen eine doppelte Bedeutung zu- komme: erstens Verwendung des zugeffihrten Eisens als Material zum Aufbau des H~moglobins und zur ]3ildung yon eisenreichen organischen Reservestoffen in der Leber, Milz und anderen Organen, und zweitens eine spezifisch an- regende Wirkung auf die h~tmoglobinbildenden Zellen. Aller- dings kommt hierbei gerade die vielgeriihmte roborierende Wirkung des Eisens als Indikation gar nicht zum Aus- druck. Ebensowenig wie hinsichtlich der Indikation liegen sich bisher aus den chemischen Eigenschaften der Eisenpr~tparate Grunds~tze ffir ihre Auswahl gewinnen, ja wenn man gerade tier bei MEYER-GOTTLIEB zum Ausdruck gebrachten An- schauung folgt, sei eine solche ~uswahl fiberhaupt nicht notwendig; denn nach der dort vertretenen Auffassung, die im wesentlichen der bisherigen Auffassung der Kliniker und Pharmakologen entspricht, wird ffir die praktische l)urch- ffihrung der Eisentherapie der SchluB gezogen, dab alle EisenprXparate einander prinzipiell gleichwertig sGien, mit Ausnahme der II~imoglobinderivate bzw. jener Eisenpr~pa- rate, welche das Eisen in sog. maskierter Form enthalten, in der es dutch die gew6hnlichen Eisenreagenzien nicht nach- weisbar ist. Solche Eisenpr~tparate scheinen sich nut wie eisenrciche Nahrung zu verhalten. Daraus wird weiter ge- folgert, dab ffir die Indikation des Eisens, als Baustein fiir die H~tmoglobinbildung zu dienen, alle Eisenpr~tparate einschl, der H~imoglobinderivate verwendbar seien, zur Aus- fibung der Reizwirkung auf die h~tmoglobinbildenden Zellen dagegen alle, auBer den erwXhnten H~moglobinderivaten. Bei der Dosierung der Eisenpr~parate sei lediglich ihr Eisen- gehalt in ]3etracht zu ziehen. Ffir eine engere Auswahl aus den, wie gesagt, in ihrer Gesamtheit einander gleichwertig gehaltenen Eisenprgpa- raten wurden als Kriterien nur die 6rtlichen Wirkungen auf Magen und Darm herangezogen, die sich in lokalen Atz- und Adstrinktionswirkungen ~tuBern und verschiedent- lich Magenbeschwerden, Appetitlosigkeit und Verdauungs- st6rungen, namentlich Verstopfung, hervorrufen k6nnen. Ist die Auswahl der Eisenpr~tparate vom Gesichtspunkte ihrer speziellen Indikation schon yon klinischer Seite nicht nach bestimmten Grundsgtzen erfolgt, so konnte eine solche Auswahl unter /3ezugnahme auf die chemischen Eigen- schaften der Pr~parate im oben angedeuteten Sinne bisher noch weniger als Grundlage ffir eine rationelle Auswahl gelten; denn wir konnten schon frtiher zeigen, dab der Eisengehalt allein fiir die Wirkung eines Eisenpr~parates nights be- deutet und dab auch das Anion die Wirkung bzw. Wirkungs- losigkeit einer Eisenverbindung mit bestimmt. Da es nach dem ~,orhandenen klinischen und pharmako- logischen Tatsad~enmaterial bisher unm6glich war, die In- dikationen jar eine Eisentherapie schar] abzugrenzen, die Sub- stanzen nach brauchbaren Gesichtspunkten -- se i es nach pharmakologischer, sei es nach chemischer Richtung -- zu gruppiere~t, so erschien es uns notwendig, die Rationalisierungs- arbeit in der Eisen/rage unbe]angen yon neuem zu beginnen, ~t.m 8o eine m6glichst ob]ektlve Grundlage ]i~r eine rationelle klinische Eisentherapie zu schaJJen. Zu diesem Zwecke wurden vorerst Untersuchungen durchgeffihrt, welche die Aufgabe hatten, eine Gruppierung aller vorhandenen Eisenprdparate L vom chemischen und allgemein biologischen und 2. yore pharmakologischen Standpunkte aus zu ermSglichen. II. Chemische und biologiseh-chemische Gruppierung der Eisen- pr/iparate. a) Organische und anorganische Eisenverbindungen. Die Diskussion fiber eine Einteilung der Eisenverbindungen in organische und anorganische nimmt in der Literatur fiber die Eisenfrage einen groBen Raum ein. Die zahlreichen Wider- sprfiche, die sich in bezug auf diese Einteilung linden, sind dadurch veranlagt worden, dab man den organischen andere Wirkungen und andere Resorptionsbedingungen sowie eine andere therapeutische Verwendbarkeit zugeschrieben hatte als den anorganischen, bis schlieBlich, wie oben ausgeffihrt wurde, alle als einander gleichwertig klassifiziert wurden. Irr- tfimer in der Auffassung fiber organische und anorganische Eisenpr~tparate sind vor allem darauf zurfickzuffihren, dab meistens schon j ene Pr~parate als organisch bezeichnet wurden, in denen das Eisen salzartig oder sonst irgendwie an eine Kohlenstoffverbindung gekettet ist. Von diesem Gesichts- punkte aus galten die einfachen Salze der Salz- oder Schwefel- s~ture, wie Eisenchlorid, Eisensulfat usw. als anorganisehe Ver- bindungen, Eisenverbindungen nach Art des Ferrum citricum, Ferrum lacticum usw. als organische. Als organische Eisen- verbindungen wurden welter jene bezeichnet, in welchen das Fe an Eiweig gebunden und in ,,halbmaskierter Form" enthalten ist, wie Ferrum albuminatum, Ferrum peptonatum, Ferratin usw., dann Ferrum oxydatum saccharatum u. ~t., und schlieBlich z~hlte man zu den organischen Eisenpr~paraten jene mit ganzmaskiertem Eisen, wie das HXmoglobin und die H~moglobinderivate. Eine solche Einteilung der Eisenpr~parate in organische und anorganische ist jedoch unhaltbar, denn es kommt bei Beurteilung dieser Gruppe yon Pr~iparaten nicht darauf an, ob in der Eisenverbindung eine I~ohlenstoffkette vorhanden ist oder night, sondern lediglich darauf, ob das Eisen selbst organisch oder anorganisch gebunden ist. In seinem zusammenfassenden Referate fiber den Mineralstoft- wechsel und Ionentherapie (Verhandlungen der l)eutschen Gcs. f. inn. Med., Kissingen 1924) hat WIECHOWSKI auf die Schwierigkeit hingewiesen, die bei dem Versuche einer scharfen Abgrenzung zwischen organischen und anorganischen Stoifen besteht. Um diese Schwierigkeit zu vermindern, hat er vorgeschlagen, start zwischen organischen und anorganischen Stoffen zwischen organi- schen und anorganischen Bindungen bzw. Atomverkettungen zu unterscheiden. Als organische Bindung sei haupts~chlich die yon C-Atomen untereinander und die yon C-Atomen mit anderen Atomen aufzufassen. In gleicher "Weise kann die ]3indung an Stickstoff als organische aufgefaB• werden. Atome und Atom- gruppen, die nicht unmittelbar an Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sind, sind im allgemeinen als anorganisch gebunden zu betrachten, m6gen sic auch einem in sich organisch aufgebauten Komplex angeschlossen sein, ja selbst dann, wenn sie aus unter sich durchaus organisch verketteten Atomen bestehen. Demzu- Iolge kSnnen zwei in sich durchaus organisch gebundene Kom- plexe miteinander anorganisch verkettet sein. Die anorganische I3indung yon Komplexen, yon denen mindestens einer in sich selbst anorganisch verkettet ist, ist demnach in w~sseriger L6sung letzten Endes durch Auftreten yon Ionen gekennzeichnet, deren Konzentration fiber mehr oder weniger zahlreiche Zwischenstufen mit der Konzentration der prim~ren Molekfile im Gleichgewicht steht, wXhrend aus organischen Bindungen erst nach -Jollst~n- diger Oxydation Ionen entstehen. Demgem~B haben wit nur im H~moglobin und den H~Lmoglobinderivaten sowie in der Ferro- nnd Ferricyan- wasserstoffs~ure organische Eisenverbindungen vor nns, in denen das Eisen an Stickstoff gebunden ist. Wie durch Untersuchungen in unserem Institute mit aller I)eutlichkeit gezeigt werden konnte (STARKENSTEIN, WEDEN), ist Schwefel- ammon ein einfaches aber scharfes Reagens zur Unter- scheidung der organischen und anorganischen Eisenverbin- dungen insofern, als nut die anorganischen, in keinem Falle dagegen eine organische Eisenverbindung mit Schwefel- ammonium unter Schwarzfgrbung reagiert. Ahnlich wie Schwefelammonium dient auch H~tmatoxylin zur Unterschei- dung dieser beiden Gruppen (Mc CALLUM). b) Einteilung tier Eisenverbindungen nach der Oxydations- stufe des Eisens. Sowohl in den Verbindungen, in denen
  • 29. JANUAR I928 t i L IN ISCHE WOCHENSCttR I I~T . 7. JAHRGANG. Nr . 5 219 das E isen anorganisch, als auch in jenen, in denen es organisch gebunden ist, f inder es sich tells in zweiwerfiger, also in der Irerroform, tells in dreiwert iger, in der Irerriform, vor. Die Wert igke i t des vorhandenen Eisens ist jedoch keineswegs immer ffir die biologischen E igenschaf ten der betre f fenden E isenverb indung maggebend. Am al lerwenigsten kommt der Untersch ied in den organischen E isenverb indungen vom Typus der Hamoglob inpraparate zum Ausdruck, spielt dagegen schon in der Gruppe der E isencyanwasserstof fsauren eine gr6Bere Rolle, besonders hins icht l ich des unterschiedl ichen Verha l tens der Ferro- und I rerr icyanwasserstof fsaure gegenfiber der Be- einf lussung des Blut farbstof fes und der I~iweiBfallbarkeit. Die Fer roverb indungen, insbesondere die der anorganischen Sauren, s ind s tarker e lektro lyt isch dissoziiert, dagegen sehr schwach hydro lyt isch gespalten. Sie reagieren daher in w~il3- t iger L6sung prakt isch neutra l . Die Irerrisalze dagegen sind umgekehr t s tark hydro lyt isch gespalten, reagieren dem- zufolge s tark sauer (Ferr ichlorid, I rerr isulfat usw.), sind da- gegen in re iner wal3riger L6sung nur schwach elektro lyt isch dissoziiert. Dies bewirkt, dab die I rer r iverb indungen in L6sung zum gr6Bten Teile nut als I rer r ihydroxyd vorhanden sind. In einigen Praparaten f inder sich dieses I rerr ihydroxyd nut in kol loidaler L6sung vor, in der es durch Anwesenhe i t versch iedener Stoffe (u. a. auch durch Kolloide) vor der Aus- I lockung geschfitzt ist (F. a lbuminatum, It. peptonatum, It. saccharatum). In diesen Verb indungen ist Eisen, wenn auch nur spurenweise, als ionis iertes Ire III vorhanden. In einzelnen E isenpraparaten ist das E isen metal l isch in kol- loider Form zugegen, wie im Elektroferro l u. a., und i f fd iesen L6sungen sind E isenionen f iberhaupt n icht nachweisbar . c) EinJache und komplexe Eisenverbindungen. So ge- laufig der ]3egriff der einfachen Verb indung ist, so sehr be- gegnet meist die Auffassung yon dem, was man komplexe Verb indungen nennt, erhebl ichen Schwierigkeiten. Da der Untersch ied zwischen einfachen und komplexen Verb indungen, gerade bei denen des Eisens auch hins icht l ich seiner thera- peut ischen Anwendung, eine groBe Rolle spielt, scheint es notwendig, diese beiden Begriffe am besten an Hand eines t3eispiels zu erl/ iutern. Als ]3eispiele einfacher Eisenverbindungen dienen die Eisen- salze, in denen des Eisen mit der Schwefels~iure (FeSOa) mit der Salzs~iure (FeC12), mit der Milchs~ure ([CHaCH(OH)COO]~Fe,) mit der Weinsliure (C4H40~Fe) usw. verbunden sind. In LOsungen zerfallen diese einfachen Verbindungen je nach dem Grade ihrer elektrolyti~chen Dissoziation in Fe Nationen und in die entsprechenden S~ureanionen. Versetzt man die LOsung yon schwefelsaurem oder salzsaurem Eisen mit Natriumhydroxyd, so bildet sich des Natriumsalz der anwesenden S~iure (z. B. NaC1) und das anderseits entstandene Eisenhydroxyd fxllt, well wasser- unlOslich, als Niederschlag aus. In gleicher Weise verh~ilt sich des salzsaure, das schwefelsaure, des essigsaure und das milch- saute usw. Eisen. Versetzt man dagegen eine LOsung yon apfelsaurem, zitronensaurem oder weinsaurem Eisen mit Natriumhydroxyd, dann entsteht ein solcher Niedersehlag yon Eisenhydroxyd nicht. Es bildet sich vielmehr dabei eine Verbindung, welche -- z. ]3. im Falle der Anwesenheit yon weinsaurem :Eisen -- der Formel (Weinshure-Fe)Na entspricht. Es kommt bei der Reaktion yon weinsaurem Eisen und Natriumhydroxyd nicht zur doppelten Umsetzung unter Fiillung voi~ Fe-ttydroxyd, sondern es bildet sich ein komplexes Anion, in welchem das Fe sitzt, w~ihrend des Na das Nation des neuen Salzes bildet . . . . Zur ]3ildung solcher komplexer Eisenverbindungen sind nach unseren Erfahrungen nur die Oxypolycarbons~iuren bef~ihigt (wie die Wein-Apfel-Zitronens~iure), also S~uren, welche mindestens 2 Carboxylgruppen und mindestens I OH-Gruppe besitzen. S~iuren mir nur einer COOtt und einer OH-Gruppe, wie z. ]3. die Milchs~iure, haben diese komplexbildende Eigenschaft nicht. Welter besitzen auch gewisse Zueker die F~ihigkeit zur I(omplex- bildung, doch bestehens beiden Gruppen yon komplexen Fe-Verbindungen bedeutende Unterschiede, die, wie wir spiiter sehen werden, besonders ffir des Verhalten der betreffenden Nom- plexe im Organismus und fiir ihre pharmakologische Wirkung yon grundlegender :Bedeutung sind. W~hrend n~imlich komplexe Eisen- verbindungen der I. Gruppe, wie des apfel-, wein- oder citronen- saure Eisenoxydnatrium bei einem p~ yon ca. 7 best~indig sind, also bei der "r des Organismus, d.h. bei~einer neutralen bzw. ganz sehwaeh alkalischen Reaktion als Komplexe bestehen blelben, ja sogar gebildet werden k6nnen, sind die komplexen Eisenverbindungen der 2. Gruppe, wie z. ]3. des Ferrum oxydatum saccharatum, nur bei stark alkalischer Reaktion best~indig, w~ihrend sie bei der Reakfion des Organismus in ihre t(omponenten Ferrihydroxyd, Zucker und NaOH zerfallen. Es ist wichtig, nochmals darauf hinzuweisen, dab sich die Eisensalze der Salz-, Schwefel-, Milch-, Wein-, Citronen- saure usw. in saurem oder eben noch neut ra lem Milieu ins- gesamt wie einfache Eisensalze verha l ten, dab jedoch bei schwach a lka l ischem Milieu, und zwar schon bei dem des Organismus, zwischen diesen Salzen weitgehende Untersch iede bestehen, insofern, als die Oxypo lycarbonsauren (Wein-, Apfel- und Citronensaure) I (omplexe bilden, in denen das Ire im Anion erscheint, wahrend in den f ibrigen Verb indungen das Ire auch bei der aktuel len Reakt ion des Organismus welter Kat ion bleibt. d) Dialysierbarkelt der Eisenverbindungen. Die engen ]3eziehun- gen, die zwischen der Dialysierbarkeit und den Resorptions- vorgXngen im Organismus bestehen, maehen es notwendig, auch diese Eigenschaften der Eisensalze zur Grundlage ihrer Grup- pierung zu nehmen. Man kann jedoch nicht einfach yon der DialysierfXhigkeit einer Substanz sprechen, wie dies immer ge- schieht, sondern man muB -- entsprechend den tells schon mit- geteilten, teils noah unver6ffentlichten Untersuchungen yon WIECHOWSKI - - streng zwischen der Dialyse durch pflanzliche und durch tierische Membranen unterscheiden. ]3ei unseren Untersuchungen ergab sich, dab Verbindungen vom Typus des Eisenzuckers (Ferrum oxydatum saeeharatum), also solche Yerbindungen, welche das Eisen vorwiegend in Form yon kolloidem Ferrihydroxyd enthalten, weder dureh tierische noah dutch pflanzliche Membranen dialysieren. Ferriehlorid und Ferrisulfat dialysieren durch beide Arten yon Membranen teilweise; die Dialyse kommt jedoch zum Stillstand, da die infolge der weit- gehenden hydrolytisehen Spaltung vorhandene freie Saure schneller diffundiert, so dab das Eisen im Dialysiersehlauch als Hydroxyd ausfXllt. Die Ferrisalze der Salpeter-, Milch- und Essigs~ure verhalten sich ~hnlich, doch erfolgt der Stillstand der Dialyse bier night unter Ausfallen des tIydroxyds, sondern dieses bleibt kolloid gel6st. Die Ferrisalze der Apfel-, Wein- und Citronens~ure dialysieren zwar vollst~ndig, doch geht die Dialyse durch tierische Membranen nur sehr langsam, durch pflanzliche Membranen aber rasch vor sich. Ihre Nomplexsalze, also Ferrimalat-Natrium und ~hnliche Verbindungen, dialysiereh durch die tierischen Membranen fiber- haupt night, dutch pflanzliche dagegen langsam, aber vollst~tndig. Die Ferrosalze der einfachen S~uren dialysieren durch beideArten yon Membranen so lange, als des Ferrosalz night durch Oxydation in basisahes Ferrisalz verwandelt wird, welches dann im Sehlauch ausfXllt. Die Ferrosalze der komplexfithigen Oxypolycarbons~uren, wie Ferromalat und die anderen, dialysieren dureh beide Arten vom Membranen vollstXndig. e) Eiweifl]dillung. Unter den biologischen Reakt ionen, die zur Grupp ierung der E i senpraparate herangezogen werden, spielt ihr Verha l ten zum Eiweig die gr613te Rolle. Es her rscht al lgemein die Vorstel lung, wie sie sowohl in k l in ischen Lehr- b i ichern als auch in den Lehrbf ichern der Pharmako log ie ver t re ten ist, dab ,,alle e infachen Eisensalze einen yon ihrer Menge und Konzent ra t ion abhangigen adst r ing ierenden oder a tzenden Einf luB ausfiben, der sich bei sehr empf ind l ichem Magen in Magenbeschwerden, Appetit los igkeit , Verdauungs- st6rungen, nament l i ch Verstopfung, auBern kann" . Des Ei- weiBfal lungsverm6gen wfirde somit einerseits wegen der Jktzwirkung als Ursache der erwf ihnten St6rungen in ]3e- t racht kommen, es k6nnte abet andererse i ts das Adstr ink- t ionsverm6gen auch die Ursache ffir eine Hemmung der Resorpt ion sowohl vom Unterhautze l lgewebe als auch vom ~agen-Darmtraktus aus darstel len. SchlieBlieh muB das Schicksal der E isenverb indungen, welche schon im Magen und Darm eiweit3fallend wirken, ein ganz anderes sein als das der eiweil3nichtfallenden. Wir bat ten uns fiberzeugt, dab die Angaben, die in den Lehrbf ichern und in der L i te ra tur f iber des ]?:iweH3f~llungs- verm6gen der versch iedenen Eisenpr~tparate zu l inden sind, keineswegs r icht ig sind und haben deshalb auch diese Eigen- schaft der E isenpraparate , unabhang ig yon al len b isher vorhandenen Angaben, neuer l ich geprfift. Dabei ergab sich, dab siim.tliche Ferroverbindungen, mag es sich um Salze an- organischer oder organischer oder um solche der zur I4omplex-
  • 220 KL IN ISCHE \VOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Mr. 5 29. JANUAR x928 bildung bef~higten Oxypolycarbons~uren handeln, entgegen der bisherigen Annahme, auch in ~tarksten Konzentratio~en Eiweifll6s~o~gen., ~nsbesondere Blutserum nicht ]allen. Dem- gegenfiber haben die Ferrisalze der anorganischen und der organischen einschl, der OxypolycarbonsSmren die F~higkeit, noch in gr613ter Verdfinnung eiweil3f~llend zu wirken. Die komplexen Ferrisalze vom Typus des Ferricitrat- natriums wirken dagegen ebensowenig eiweil3fallend wie die Ferrosalze und die organischen Eisenverbindungen (HS.mo- globin und Neutralsalze der Fe-Cyanwasserstoffs~turen). Wird aber einer L6sung yon komplexen Eisensalzen etwas Salz- s~ure oder Schwefels~ure zugesetzt, so tr itt sofort Eiweil3- ffillung ein, was nur auf die Spaltung des Komplexes und die Bildung des freien Ferrisalzes zurfickzuffihren ist, da die entsprechende SXure, selbst in gr6Berer Menge als sie hier zugesetzt wird, nicht eiweiBfMlend wirkt, ebensowenig wie es die betreffende Oxypolycarbons~ure allein rut. Der ab- solute Unterschied zwischen Nichteiweil3f~illungsverm6gen der Ferrosalze nnd dem starken F~tllungsverm6gen der Ferri- salze l~tl3t sich auch leieht zeigen, wenn man ein Ferrosalz einer EiweiB16sung oder Blutserum zusetzt. Diese EiweiB- 16sungen bleiben, selbst bei gleichzeitiger Zugabe yon m~Bigen Mengen yon Salzs~ture, vollkommen unver/~ndert. Setzt man nun einige Tropfen einer verdfinnten Wasserstoffsuperoxyd- 16sung zu, dann tr itt sofort F~tllung ein, bedingt durch die Oxydation des Ferrosalzes zur entsprechenden Ferriverbin- dung. Die durch spo~tan.e Oxydation an der Luft in Ferrosalz- 16sungen gebildeten Oxydationsprodukte sind jedoch nicht eiweii3f~llend, so dab man sagen kann, dab ein reines Ferro- salz in L6sung auch durch Zersetzung an der Luft keine eiweil3fitllenden Eigenschaften gewinnt. Oxydationsmittel, wie Wasserstoffsuperoxyd, k6nnen die bei der spontanen Oxydation entstandencn basischen Ferrisalze nicht melar in eine eiweil3f~llende Form fiberIfihren. Kolloides Ferrihydroxyd koaguliert EiweiB ebenfalls nicht, aber als positiv geladenes Kolloid Ifihrt es mit dem negativ geladenen Eiweil3 infolge Neutralisation der Ladung zur Flockung. Die anderen Ver- bindungen, die wie F. saccharatum, F. albuminatum usw. Ferrihydroxyd in kolloider Form enthalten, verhalten sich anders. Solange sie die ihnen ursprfinglich zukommende neutrale oder alkalische Reaktion haben, fitllen sie Eiweil3 nicht, und das Eisen findet sich so wie bei den komplexen Salzen bei der alkalischen Reaktion als t3estandteil des Anions vor. Sobald aber dutch Dialyse aus ihnen der alkalische Anteil entfernt ist, verhalten sie sich wie kolloides Ferri- hydroxyd; d. h. sie koagulieren zwar nicht, flocken aber mit EiweiB gegenseitig aus. Im Organismus sind sie v611ig in- different. Jene Eisenpr~parate, die nur Eisenmetallkolloid gel6st enthalten, wie Elektroferrol, die somit fiberhaupt frei sind yon Eisenionen, sind natfirlich auch dem Eiweig gegen- fiber v611ig indifferent. J) Adstringierende Wirkung. Wie schon oben angedeutet wurde, kann die adstringierende Wirkung der Eisensalze auf die Resorbierbarkeit einen gewissen EinfluB ausfiben. Unsere Untersuchungen ergaben ein vollkommenes Parallelgehen der Adstrinktionsf/ihigkeit der Eisensalze mit deren EiweiBf~tl- lungsverm6gen, was sich bei Anwendung yon roten Blut- k6rperchen als Adstrinktionsobjekt (Agglutinationsmethode KOBERTS) deutlich zeigen l~13t. g) Hdmolytische und gerinnungshemmende Wirkung. Die L6- sungen der echten, eiweiBfXllenden Ferrisalze bewirken nach vorher- gehender Agglutinierung der ]31utk6rperchen (Adstrinktion) deren Aufl6sung. Diese Hi~molyse ist besonders deutlich bei den Ferri- salzen organischer SXuren. Den Ferrosalzen und den nichteiweil3- fallenden Komplexen fehlt ebenso wie die agglutinierende Wirkung auch die h~tmolytische FXhigkeit. Dagegen sind Ferrosalze im- stande, sowohl in vitro als auch in vivo die GerinnungsfXhigkeit des :Blutes herabzusetzen. h) Veri~nderung des Blut]arbsto]]es. In gewissen Konzentrationen sind die Ferrosalze imstande, das OxyhAmoglobin, sei es frei gel6st oder in den roten Blutk6rperchen vorhanden, in Met- hi~moglobin zu verwandeln.. Diese :Beobachtung sei hier nur registriert; ihr genaueres Studium und die 13edingungen, unter denen sie erfolgt, bleiben ebenso wie der Anteil dieser Wirkung an der allgemeinen pharmakologischen Wirkung dieser Salze noch weiteren Untersuchungen vorbehalten. In chemischer Beziehung hat man daher zu unterscheiden: i. Ferrosalze, 2. Ferrisalze und Ferriverbindungen, welche vor- wiegend aus Ferrihydroxyd bestehen, 3. Salze komplexer eisen- haltiger Anionen, 4. organische Eisenverbindungen. III. Gruppierung der Eisenpr~parate auf Grund ihrer pharmako- logischen Wirkung. Unter den pharmakologischen Wirkungen s~mtlieher Eisenpr~parate mfissen wir die lokalen, dutch EiweiBfMlung und Atzung bedingten yon den allgemein resorptiven Eisen- wirkungen trennen. Die lokale fi~tzwirkung ist nicht ffir Eisen- salze charakteristisch, sondern kommt dell allermeisten Schwer- metallsalzen zu und h~ngt biz zu einem gewissen Grade mit der hydrolytischen Dissoziation (sauere Reaktion !) bzw. mit der FAhigkeit, Eiweil3 zu f~llen, zusammen. Die lokale Atz- wirkung der Eisenpr~parate kommt folglich nur jenen Salzen zu, welche eiweiBf~llend wirken, und sie tritt, wie oben schon ausgeffihrt wurde, als Nebenwirkung bei der oralen Verabreichung yon Ferrisalzen in Form mehr oder minder schwerer Magen-Darmst6rungen in Erscheinung. Wahrschein- lich beruht auf dieser EiweiBf~llbarkeit die Verwendung die- ser Gruppe yon Eisenpr~paraten zur ]31utstillung (Ferrichlorid, Ferrichloridwatte). Beim Studium der resorptiven Eisenwirkung war daher immer mit dieser lokalen ~_tzwirkung als einer notwendigen Begleiterscheinung zu rechnen, undes erschien daher be- sonders wichtig, allfXllige dadurch bedingte allgemeine St6rungen durch Analyse der Erscheinungen yon denen zu trennen, die als resorptive Wirkung des Eisenkations an- gesehen werden sollen. Dies war um so leichter, als, wie oben ausgeffihrt wurde, den Ferrosalzen jedes Eiweil3f~Ulungs- verm6gen und damit jede Atz- und Adstrinktionswirkung fehlt. Dadurch wurde es m6glich, diese Verbindungen sowohl parenteral (subcutan und intraven6s) als auch oral zu ver- abreichen und damit die reine Eisenwirkung zu beobachten und zu studieren. Es wurde wohl schon frfiher, insbesondere yon MEYER und WILLIAMS, die Eisenwirkung an nichteiweiBf~llenden Eisenpr~paraten studiert (weinsaures Eisenoxydnatrium), doch geh6ren diese Pr~parate in die Gruppe der oben be- sprochenen komplexen Eisenverbindungen, in welchen sieh das Eisen im Anion vorfindet. Unter Bezugnahme auf die schon oben durchgeffihrte Einteilung war somit beim Studium der pharmakologischen Wirkung der EisenprXparate auch diese Teilung in Ferro-, Ferri- und komplexe Eisenverbin- dungen durchzufiihren. ])erartige pharmakologische Unter- suchungen konnten selbstverst~ndlich zun~chst in keiner Weise auf bestimmte, bisher fibliche Indikationsgebiete der Eisentherapie Rficksicht nehmen, sondern hatten lediglich zur Aufgabe, ganz allgemein die pharmakologische Wirkung in ihrer Gesamtheit zu studieren. A. Pharmakologische Wirkung parenteral verabreichter Eisen- prdparate. In einer ersten Versuchsreihe wurden die zu prfifenden Eisensalze parenteral (subcutan und intraven6s) beigebracht, wobei selbstverst~ndlich ffir die intraven6se Injektion nur die nichteiweil3ffillenden verwendet werden konnten. Bei diesen Untersuchungen ergab sich: 1. Nur Ferrosalze ru]en eine pharma]cologische Wirlcung hervor, welehe als die Wirkung des Eisens bzw. des Eisen- ]cations angesehen werden kann. Das Wirkungsbild zeigt zu- n~chst L~hmungserscheinungen, welche an das Bild dcr sog. Magnesiumnarkose erinnern. Diese Wirkung ist um so interessanter, als die Ferrosalze auch chemisch den Magne- siumsalzen in mehrfacher Beziehung nahe stehen. Von dieser L/thmung k6nnen sich die Versuchstiere wiederum er- holen. Je nach der angewandten Dosis ftihrt die L~hmung entweder ohne Erholung zum Tode, oder es tritt einige Stunden nach erfolgter Erholung ein zweites Vergiftungsbild in Erscheinung, das sich in kurzdauernden Krfimpfen ~uBert, an welchen dann die Tiere ausnahmslos zugrunde gehen.
  • 29. JANUAR I928 KL IN ISCHE SVOCHENSCH 2. Ferrisalze erwiesen sick als vollkommen unwirlcsam. Selbst bei der subcutanen Injekt ion der eiweiBf~llenden Ferrisalze t r i t t lediglich die lokale Jktzwirkung in Erscheinung, welche bei entsprechend grol3er Dosis zu ausgedehnter Nekrose ffihren kann, aber resorptive Eisenwirkungen treten im Gegen- satz zur bisher geltenden Annahme selbst nach sehr groBen Dosen nicht auf. Die nichteiweil3fRllenden Ferrisalze, welche, wie oben ausgeftihrt wurde, das Eisen vorwiegend in Form yon Ferr ihydroxyd enthalten (Eisenzueker, Fer rum albuminatum u. a.) sind sowohl nach subcutaner als auch intraven6ser In- jektion wirkungslos. 3. Die komplexen Eisensalze vom Typus des apfelsauren, wein- und citronensauren I~isenoxydnatriums, in welchen das Eisen im Anion enthalten ist, sind auflerordentlich stark wirksam (etwa xomal so toxisch als die Ferrosalze), doch unterscheidet sich das Wirkungsbi ld nicht nur quant i tat iv sondern aueh qual i tat iv yon dem der Ferroionen. Der Unter- schied gegenfiber den Ferrosalzen und den einfachen echten Ferrisalzen kommt auch darin zum Ausdruck, dab yon den einfachen Eisensalzen nur die Ferro-, nicht aber die Ferri- verbindungen pharmakologisch wirksam sind. Dieser Unter- schied f~llt bei den komplexen Eisenverbindungen weg, wahr- scheinlich aus dem Gxunde, well die komplexen Ferrover- bindungen dutch Oxydation des zweiwertigen Eisens in die entsprechenden Ferr iverbindungen fibergehen. W/~hrend die einfaehen Ferr iverbindungen unwirksam bleiben, sind die komplexen, wie erw~hnt, stark wirksam. Es ist P~gar nicht n6tig, das fertige komplexe ferr ipolycarbonsaure Natr ium (Ferr i tartratnatr ium usw.) zu injizieren, sondern auch nach Injekt ion des einfachen Ferr ic i trats und der anderen ferri- polycarbonsauren Salze t r i t t die Vergiftung ein, well diese Salze, wie oben ausgefiihrt wurde, sehon bei der im Or- ganismus herrschenden Wasserstoff ionenkonzentration in die entsprechenden Komplexsalze fibergehen. 4. Die organischen Eisenpra'parate yore Typus des H~mo- globins und der Eisencyanwasserstoffs~iuren sind, wie bekannt, pharmakologisch unwirksam. Diese Untersuchungen haben somit ergeben, dab die oben durchgeffihrte chemische Gruppierung der Eisen- pr~parate auch ffir die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen gilt. Die hier vorgenommene neue Eintei lung der Eisenprhparate in die 4 Gruppen ist somit nicht nur yore chemischen, son- dern auch yore pharmakologis~chen Standpunkt aus gerecht- fertigt. B. PharmakoIogische Wirlcung oral verabreichter Eisen- prdparate. In einer zweiten Versuchsreihe wurde die Wirkung dieser Stofie nach oraler Verabreichung geprfift. E ine solche Unter- suchung erschien aus dem Grunde notwendig, well nach den Darstel lungen dieses Gegenstandes in den Lehrbi ichern Eisensalze -- oral verabreicht -- als ungiftig gelten, soweit nicht die lokalen Reizwirkungen, die aber ftir Eisensalze als solehe nicht charakterist isch sind, als Giftwirkung an- gesehen werden. Unter Berficksichtigung der wesentl ichen Unterschiede, die zwischen den einzelnen Gruppen der Eisen- pr~parate nach parenteraler Injekt ion beobachtet wurden, erschien auch die Revision dieser Ansehauung i~ber die oral( ,Ungi]tigkeit der Eisenprdparate notwendig, dies um so mehr, als solche Untersuchungen auch einen Be#rag zu der bisker immer noch umstrittenen JFrage darstellen, ob i~berkaupt eine Resorption der Eisenprdparate vom 2tiagen-Darmlca~al aus stattf indet, bzw. yon welehen Faktoren eine solche Resorpt ion abh~ngig ist. Resorbierbarkeit der Eisenverbindungen aus 3iagen und Darm. Diese Frage bildete seit jeher den Gegenstand eingehender Diskussion und entspreehender experimentel ler Untersuchun- gen. Obwohl die alten Angaben fiber die therapeutische Wirkung oral verabreichter E isenverbindungen eigentlich ihre Resorption als selbstverst~ndtieh erscheinen lieBen, wurde dock dann die Resorption oral verabreichter Eisen- verbindungen in Frage gestellt, als man land, dab das per os R IFT . 7. JAHRGANG. Nr. 5 221 verabreichte Eisen nahezu quant i tat iv wieder im Stuhle erscheint, w~hrend die Menge des Harneisens auch nach reichlicher Zufuhr nicht vermehr t wird. Es gab schon friiher einzelne Autoren, welche eine therapeu- tische Eisenwirkung flberhaupt bezweifelten, und diese fanden in solchen F-rgebnissen von Bilanzversuchen eine wichtige St~tze ihrer Behauptungen. Die anderweitig festgestellte Tatsache, dab gewisse Stoffe in oberen Darmabschnitten resorbiert und dann wieder in unteren ausgeschieden werden, entzog jedoch dem 13efunde -con der quantitativen Ausscheidung des Eisens mit den Faeces die Beweiskraft ffir die Annahme, dab Eisen fiberhaupt nicht resorbiert werde. Eine sp~ttere Anschauung (BuNGs) ging dahin, dab die Nah- rungsmittel gentigend Eisen zur Blutbildung enthalten, die medi- zinalen EisenprXparate aber wahrscheinlich gar nieht resorbiert, mithin auch nicht verwertet werden k6nnten, und dab ihre Wirkung lediglich 6rtlicher Natur im Darm sei, etwa in dem Sinne, dab sie eisenavide Darmprodukte, wie z. ]3. Sehwefelalkalien binden und dadurch das Nahrungseisen vor der Zersetzung schtitzen und fiir die Resorption freihalten. Die bedeutendste Unterstiitzung jedoch land die Annahme yon der Nichtresorbierbarkeit oral verabreichter Eisenpr~parate in ihrer immer wieder behaupteten enteralen Ungiftigkeit, w'~hrend sie nach parenteraler Injektion stark toxisch und schlieBlich letal wirken sollen. Als Endergebnis dieser einander widersprechenden Ergebnisse war der Schlul3 gezogen worden, der bisher die weitestgehende Zustimmung gefunden hatte, dab die Ungiftigkeit der innerFch gegebenen Eisenpr~parate in der entgiftenden Wirkung der Leber zu suchen sei, und dal3 die Ausscheidung durch Niere und Darm rnit der Aufnahme ins Blut gleichen Schritt halte, so dab die zur Vergiftung crforderlichc Konzentration im 13lute nicht zustande komme. Immerhin wurde eine Resorption, sowohl der anorga- nischen als auch der organischen Eisenverbindungen als sicher angenommen, doch erfolge diese nur in einem geringen, ffir den therapeutischen Effekt jedoch ausreichenden MaBe. Wie aus der Diskussion aller dieser Fragen fiber die Resorbierbarkeit der Eisenverbindungen hervorgeht, bildete das Nichteintreten yon Vergiftungserscheinungen nach oraler Zufuhr den wesentl ichsten Grund daftir, die Resorpt ion in Zweifel zu ziehen. Demgegeni iber haben unsere jetzigen lTntersuchungen ergeben, dab die Voraussetzungen ffir solche Schltisse keineswegs zutreffen; es ldflt sieh vielmehr dutch unsere yon allen bisherigcn Angaben abweichenden Unter- suchungsergebnisse auch dies( Frage nach der Resorbierbarkeit des oral Verabreichten Eisens in eindeutiger und entscheidender Weise beantworten. Der sicherste Beweis ]~r die Resorbierbar- keit der Eisenverbindungen vom Magen und Darm aus lconnte (lurch den Toxizit~tsversuch erbracht werden, der allerdings nur mit den Ferrosalzen sowie mit den komplexen Eisen- salzen positiv ausfiel. Dagegen erwiesen sich die Ferrisalze bei oraler Verabreichung ebenso unwirksam wie nach par- enteraler Injektion. DaB jedoch auch die Ferrisalze resor- biert werden, konnten wit durch chemische Untersuchungen des Darminhalts und der Organ( bei Rat ten beweisen, wo- bei die oben erw~hnte, ftir alle anorganischen Eisenverbin- dungen geltende Reakt ion mit Schwefelammon ausschlag- gebend gewesen ist. Allerdings f indet sich wXhrend der ganzen Eiseneinwirkung wegen der Wiederausscheidung des resor- bierten Anteils in den Darm fast das gesamte eingeffihrte Eisen dort vor. Trotzdem 1ABt sich mit der Schwefelammon- reakt ion best immte Zeit nach der Eisenff i tterung in den meisten Organen jenseits der Darmwand anorganisches Eisen nachweisen. All( diese Versucke zeigen somit, daft Eisenverbindungen yore Magen und Darm aus resorbiert werden, und zwar in einem derartigen Ausmafie, daft die an sick toxischen Verbindungen (Ferro- und komplexe Eise.nverbindunge~) anch von kier aus ikre Wirkung ent]alten. Die gegenteilige Annahme yon der resorptiven Ungi]tigkeit oral verabreickter Eisenverbindangen ist somit ebenso unrichtig ,wie die, daft die Resorption langsam, die A~lssckeidung rasch er]olge und daft dadurch die fi'er eine Gift- wirkung ~wtwendige Konzentration im Organismus niekt er- reickt u, erde. Die Resorption er]olgt vielmekr aus allen Teilen des Magen-Darmlcanals mit g~v/3er Gesckwindiglceit, dock ist die Schnelligkeit der Resorpt.io~ yon der Natur der verab- reichten Eisensalze abkdngig. Aus dem Magen wird Ferro-
  • 222 KL IN ISCHE WOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr . 5 29. JANUAR 1928 chlorid mit groBer Geschwindigkeit resorbiert, dagegen FerrosulJat als solches anscheinend gar nicht, sondern nut in dem Mal3e, als seine Unlwandlung ins Chlorid mit Hilfe der Magensalzs~ure oder sonstiger anwesender Chloride er- tolgt. Darauf ist auch die grGBere Toxizit~tt des Chlorids gegenfiber dem Sulfat zuri ickzufi ihren. Als Ursache dieses Resorpt ionsunterschiedes und der darauf beruhenden st~r- keren Wirkung des Chlorids dfirfte wohl dessert Lipoid- 16slichkeit (AlkohollGslichkeitl) in ]3etracht kommen, die dem Sulfat fehlt. Von prakt ischer wie theoret ischer Bedeutung ist es, dab auch vom Rectum aus die oral und parentera l wirk- samen Eisensalze, und zwar in wesentl ich grGBerem AusmaBe als vom 3/Iagen aus zur Wirkung kommen. Auf Grund dieser ]3efunde mug die Resorpt ion aller E isenverb indungen mit einer jeden Zweifel ausschlieBenden Sicherheit als erwiesen gelten, und damit ist auch der oben er- wa'hnte Satz von der UngiJtiglceit oral verabreiehter Eisen- pri~parate abgetan. Es ergibt sich vielmehr, daft pharmakologische Wirkungen der Eisenprdparate nicht von der Applikationsart allein abhSngig sind, sondern daft die Eisenpr~iparate bei parenteraler und enteraler In]ektion prinzipiell die gleichen, yon der Oxydationsstu]e und Bind,ungsart des Eisens abhiingigen pharmakologischen Wirkungen zeigen ; denn auch bei der oralen Applikation sind nur ]ene Eisenverbindu~gen ungi]tig, die es auch nach parenteraIer In]e]ction sind, ng~mlich die Ferri- verbindungen, w4hrend die Ferroverbindungen das gleiche Wirlcungsbild zeigen wle naeh parenteraler In]ektion und die komplexen Eisenverbindungen auch hier hinsichtlich ihrer Toxizit~t und Art des Wirkungsbildes eine Sonderstellung einnehmen. Die hier gewonnene Erkenntnis , dab auch bei oraler Dar- reichung mit Leicht igkeit eine tGdliche Eisenvergiftung, nament l ich durch Ferrochlor id zustandekommen kann, ri ickt die Ferrosalze aus der Stel lung der mehr oder minder indilfe- renten und ungiftigen, die sie bisher eingenonlmen hatten. Je reiner die gereichten Ferroverb indungen sind, umso wirk- samer und gift iger sind sie, und mit Rficksicht darauf wird man auch die MGglichkeit einer ehronischen Eisenvergi f tung ins Auge fassen mtissen. Diesbezfigliche experimentel le Unter- suchungen sind yon uns in Angriff genommen worden . - Die tGdliche Menge Ferrochlorid betr~tgt bei oraler Verab- re ichung IO mg ~quiv. pro kg Kaninchen, also etwa o,6 g des wasserfreien Salzes. Die GrGBe der toxischen Dosis tiir den ~{enschen l~13t sich auf Grund dieser Er fahrungen beim Tier natfirl ich n icht berechnen. Immerh in aber wird man die M6glichkeit einer oralen Eisenvergi f tung nicht, wie bisher, als v611ig ausgeschlossen bet rachten dfirfen. Jedenfal ls aber ist die in den Lehrbf ichern angegebene Dosierung yon o, o5--o,1 g metal l ischen Eisens mehrmals t~glich, als Grund- lage genommen, eine harmlose Menge, welche rund o,2 g Ferrochlorid entspr icht. Die toxischen Dosen ffir den Men- schen dfirften wohl erst in der Gr6Benordnung von Grammen liegen. DaB die gegenw~trtig bel iebten Grammdosen yon metal l ischem Eisen (ferr. reduct.) sich als v611ig ungift ig er- wiesen haben, dfirfte seinen Grund darin haben, dal3 im Magen sicherlich nur ein kleiner t3ruchteil des gereichten Eisens in Ferrochlor id fibergeffihrt wird und das im Magen ungel6st gebliebene Eisen im Darm nicht in eine resorbtions- f~thige Form umgewandel t werden kann. Auf die dyspept i - schen St6rungen, welche bei der Ferrochlor idbi ldung im. Magen infolge der Salzs/ iurebindung entstehen k6nnen, wird sp~ter nocll zurt ickzukommen sein. Ebenso wie nach parenteraler In jekt ion erweist sich auch nach oraler Verabreichung der Wirkungsgrad des Eisen- kations vom Anion des betre]Jenden Eisensalzes abhgng,ig. In trfiheren Untersuchungen konnten wir schon zeigen, dab die Wirkung verschiedener Calciumsalze pro Nquivalent Ca mit dem Anion auf und ab schwankt, welches das Schicksal im Organis- mus und damit die pharmakologische Wirkung mit bestimmt. In gleicher Weise, wie bei den Calciumsalzen erwiesen sich nun auch die pharmakologisch wirksamen Ferrosalze hinsichtlich ihres Wirkungsgrades weitgehend vom Anion abhi~ngig. Auch hier sind die Salze anorganischer S~turen und die der organischen SAuren mit nichtverbrennbarem Anion wesentlich stXrker wirkend als die mit verbrennbarem Anion. In absteigender Giftigkeit ergibt sich die Toxizithtsreihe Chlorid, Sulfat, Nitrat, Acetat, Laetat. Neben der Verbrennbarke i t des Anions kommt als weiterer Faktor noch die erw~thnte Lipoidl6slichkeit gewisser Eisen- salze als Grundlage ffir ihren Wirkungsunterschied in ]3e- tracht, und auch sie ist wiederum vom Anion abh~ngig. Diese Lipoidl6slichkeit bedingt die oben erw~hnten Unter- schiede in der 1Resorptionsgeschwindigkeit yon Ferrochlorid und Ferrosul]at, und ebcn dadurch kommt auch der groBe Unterschied zustande, der hinsichtl ich der pharmakologischen Wirksamkeit bzw. der ToxizitAt zwischen Ferrochlor id und Ferrosul fat zugunsten des Chlorids besteht; doch kommt dieser Unterschied weniger bei der parenteralen als bei der enteralen (oralen und rectalen) Verabreichung dieser Eisen- salze zum Ausdruck. (SehluB~folgt.) NEUROLOGISCHES AUS NORDAMERIKA. Voi1 Dr. WARTENBERG, F re iburg i. Br. (Schlu[3.) 2Vew York, dessen neurologische Gesellschaft schon 1872 ge- grfindet wurde, erinnert uns daran, dab ein Hew Yorker Arzt - - GEORGE BEARD - - es war, der 188o dutch sein Werk: American Nervousness with its causes and consequences die Grundlage zur Lehre yon der Neurasthenie gelegt hat, dab ein New Yorker Arzt - - HUNTINGTON - - 1872 die Chorea hereditaria zuerst beschrieben hat und dab HAMMOND, dem wit die erste Beschreibung der Athe- tose verdanken (I873), lange ill Hew York wirkte. Von den jetzigen Neurologen New Yorks ist vor allem BERNARD SACHS ZU nennen. Die familiiire amaurotische Idiotie - - die Tay-Sachssche IKrank- heit - - hat er I887 in ihrer klinischen Eigenart erkannt, nachdem 6 Jahre vorher der englische Augenarzt TAY die Fundusver~tnde- rungen bei dieser Krankheit beschrieben hatte. Die bedeutsame Arbeit schrieb er als praktischer Arzt, wie tiberhaupt alle ~lteren Neurologen New Yorks aus der allgenaeinen PraMs hervorgegangen sind. Sein bekanntes Lehrbuch der Nervenkrankheiten des I~indes- alters ist auch ins Deutsche tibersetzt worden. SACHS ist ein scharfer Gegner der Psychoanalyse, tiber die er in der letzten Auflage seines obengenannten Werkes sehr treffende Worte der Kritik sagt. Auf Grund reicherleigener Erfahrungen ist er Gegner j eglicher intraspinaler Syphilistherapie. Er ist konservativ im besten Sinne des Wortes. Sehr scharf hat er sich gegen die gewGhnliche dekompressive Trepanation als Methode der Tumorbehandlung ausgesprochen: diese Operation wurde wegen der Stauungspapille in 38 seiner F~lle ausgefflhrt und in 29 war sie ohne jeden Erfolg - - ,,es war tat- sXchlich Zeit und Arbeit daran verloren". SACHS war 3 ~ Jahre Neurologe am Mount Sinai Hospital und hat auf die Entwicklung der amerikanischen Neurologie einen groBen Einflul3 ausgefibt. Sein Nachfolger ist STRAUSS, der mit LOZWE ein ultramikrosko-" pisches Virus im Nasenrachenraum yon Encephalitis epidemica- Kranken fand und die Erkrankung bei Tieren durch mehrere Generationen flbertragen konnte. STRAUSS hat sehr gute Erfah- rungen mit der epiduralen Injektion bei Ischias gemacht. In der funikulXren Myelitis sieht er mit GLOBVS einen rein degenerativen ProzeB, den er als ,,progressive funikul~re Myelopathie" bezeichnet. RAMSAY HUNT - - der amerikanische WILSON - - ist eine der markantesten Erscheinungen unter den Neurologen New Yorks. HU~T hat 19o 7 ein Krankheitssyndrom beschrieben, welches seinen Namen trXgt; es ist auf eine Entzfindung des Ganglion geniculi des Facialis zurtickzufflhren und besteht in Otalgie, Herpes oticus, evtl. auch noch in FacialislXhmung und Meni~reschem Schwindel. Er hat 1915 das Krankheitsbild der Dyssynergia
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Die Derzeitigen Pharmakologischen Grundlagen Einer Rationellen Eisentherapie

by e-starkenstein

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  • 29. JANUAR 1928 KL IN ISCHE \VOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr . 5 2 I 7 Besserung hervorrief, lieBen wir die Pat. mit der Diagnose Gallen- blasendivertikel operieren. Die Operation ergab (Prof. P6LYA): Freie, zartwandige Gallenblase; am Fundusteil erbsengroBe, dureh eine Verdickung yon der Gallenblase abgetrennte Partie. Steine nicht palpabel. Cholecystektomie. Der Inhalt der Gallenblase normal, kein Stein. Die Galleublase wurde vom Pathologen, Doz. BAL6, untersucht, sein Befund : 6 cm vom l~lbergang in den Cysticus entfernt wird das Lumen yon einer 9 mm breiten nnd 4 mm dicken Falte in 2 Teile geteilt. Die kleinere H6hle ist dem Fundus ent- sprechend kleinhasetnul3~.roB. Sie kommuniziert mit der gr6geren durch eiue linsengrol3e Offnung, welche asymmetriseh liegt. Die Schleimhautoberfl~che ist tiberall erhalten, glatt, die Gallenblasen- wand 3 mm dick. Histologisch: Die Gallenblasenwand tiberall erhalten, intakt (sowohl die Mucosa wie die Muscularis und Serosa). In der Falte ist die Muskelschicht verdoppelt. Nirgends Zeichen einer Entziindung. Es haudelt sich also -- naeh Ansicht des patho- logischeu Anatomen -- um eine Entwicklungsanomalie (Abb. 2). Zur Krankengeschichte ist noch zu bemerken, dab Pat. naeh der Operation 2 Monate lang beschwerdefrei war; dann traten die friihe- ren Beschwerdeu wieder auf. Es scheint also, dab die Beschwerden nicht durch das Divertikel hervorgerufen wurden, sie rtihrten hSchst- wahrscheinlich von einer abnormalen Innervationseinstellung der Gallenwege, yon einer Dyskinese, her. Divertikel kSnnen auch auf entziindlicher Basis an der Gallen- blase entstehen. Die dutch Usuration oder Druckatrophie eines Steiues entstandeneu Divertikel sind dem Chirurgen wohlbekannt Unser Fall stellt h6ehstwahrseheinlich eine Entwicklungs- anomalie, ein kongenitales echtes Divertikel dar. ZusammenJassung: Am Fundusteil der Galleublase wurde ein Divertikel mittels Choleeystographie festgestellt. Mikroskopisch: Eehtes Divertikel. PRAKTISCHE ERGEBNISSE. DIE DERZEITIGEN PHARMAKOLOGISCHEN GRUNDLAGEN EINER RATIONELLEN EISENTHERAPIE. Von Prof. Dr. E. STARKENSTEIN. Aus dem Pharmakologischen Institut der Deutschen Universit~tt in Prag (Vorstand: Prof. Dr. W. WIECHOWSKI). I. Es ist b isher noch n iemals der Versuch gemacht worden, unsere Arzne imit te l yon dem Ges ichtspunkte aus kr i t isch zu beurtei len, inwieweit die Vielheit der Mittet einer Arznei- mi t te lgruppe den wirkl ichen Bedt ir fn issen entspr icht oder abet auf bloBe Spekulat ion zurt ickzuft ihren ist. Ganz al lgemein kann das Bedtirfnis nach mehreren ver- schiedenen Mit te ln einer und derselben Arzne imi t te lgruppe bedingt sein einerseits durch die versctf iedene individuel le Em- pf indl ichkeit der Pat ienten den betre f fenden He i lmi t te ln gegen- fiber oder anderersei ts durch kl inische und pharmakologische Er fahrungen t iber grundsAtzl iche Versch iedenhei ten ihrer Wir- kungen. Wiewohl das le tz tgenannte Moment d i rekt ein- schrAnkend auf die Arzne imi t te lprodukt ion wi rken sollte, wird es insofern gerade Ursache ftir eine spekulat ive Aus- beutung auf dem Arzne imi t te lmarkte , als kl inische und pharmakolog ische Er fahrungen zum AnlaB genommen werden ftir die Herste l lung weiterer neuer Arten, ohne dab al lerdings gleichzeitig der als unrat ionel l e rkannte Tell der betref fenden Arzne imi t te lgruppe aus dem , ,Arzneischatze" beseit igt wtirde. Andererse i ts folgt auch die durch neue Erkenntn is bedingte Darste l lung neuer Mittel innerha lb der betref fenden Arznei- mi t te lgruppe n icht immer der begr i indeten e infachsten Er- kenntnis , sondern geht in rein spekulat iver Weise Wege, die von einer rat ionel len Arzne iverordnung wieder welt ab- rt icken. Bei der kr i t ischen Beurte i lung einer solchen Frage ist es n icht unzweekm~Big, h istor isch zurtick zu verfolgen, welche Mittel" einer best immten Gruppe rein empir isch vor Jahr - hunder ten oder sogar vor Jahr tausenden in die Arznei- therap ie eingeft ihrt wurden, welche dann welter als ,,offizinell" erha l ten bl ieben, welche inoffizinell wurden und schlieBlich, in- wieweit die spekulaf ive R ichtung in der Arzneimit te lgewin- nung auch den offizinellen Tell unseres Arzneischatzes in sch lechtem Sinne zu beeinf lussen imstande war. Das bier a l lgemein Gesagte l~gt sich im speziel len heute sehon am Beispiele der Eisenpr~parate durchft ihren, da wir berei ts t iber gentigend objekt ive, d. h. exper imente l le Grund- lagen ftir eine rat ionel le E isentherap ie verfi igen. Ein kurzer, geschichtlicher Rtickblick zeigt uns, dab die Er- fahrungen fiber den Heilwert des Eisens frfiher nur mit wenigen Eisenpr~parateu gewonnen wurden, die sich fast ausschlieBlich auf das metaUische Eisen, die Limatura ferri, beziehen, welche entweder in Substanz als Pulver oder in Form yon ~Vasser oder Wein, in welchem glfihendes Eisen abgel6scht worden war, ein- genomnlen wurde. Hierzu kamen dann sp~ter als weitere ,,uatflr- liche" Eisenpr~parate die eisenhaltigen Miueralw/isser. Erst mit der Entwicklung der Chemie wurdeu dann die verschiedenen ,,kt~ustlichen" Eisensalze uud Eisenverbindungen im weitesten AusmaBe auch ftir die Eisentherapie verwendet und dies ill einem solcheu Umfange, dab wir heute, alles zusammengeuommen, uahezu IOOO verschieden benanute Eisenpr~parate uud Eisenw~sser be- sitzeu, die zur Eisentherapie empfohleu wurden. Demgegenflber haben sich die Eisenpr/~parate der Pharmakopoe in einer verh~lt- nism~Big gleichbleibenden Zahl erhalten: die der Eisenpr~parate der Pharmakopoe Austriaca VI I I betr/~gt heute 14, die des DAB VI 13, und auch in der Vergangenheit waren die VerhMtnisse /~hnlich, insofern, als im Minimum 8, im Maximum nur ungef~hr 20 Eisenpr~parate in den Pharmakopoen der frfiheren Ausgaben angefflhrt sind. Von grundsAtzl ichster Bedeutung dtirfte es aber sein, dab die Pr~parate , mi t welchen man durch Jahrhunder te hin- durch die gi inst igsten Er fahrungen in der E isentherap ie gemacht hat, sich bis zum heut igen Tage im offizinellen Arzneibuche erha l ten haben und dab diese zu al len Zeiten bis zur Gegenwart immer wieder als pharmako- therapeut i sch t iberragend bezeichnet werden, wahrend yon den vielen hunder ten anderen Mit te ln nur sehr wenige in die offizinellen Arzneibi icher E ingang fanden und diese zum Teil auBer- dem noch ftir ganz andere Zwecke verwendet werden, als es der E isentherap ie im engeren Sinne entspr icht . Diese Tatsache, daB es so viele Pr/~parate des Arznei- mit te ls , ,E isen" gibt, l~Bt die Frage berecht ig t erscheinen, ob es jemals best immte Grundsdtze gab, welche dell Arzt bei der Auswahl eines Eisenprdparates aus der Menge des An- geboteten leiten konnten. Solche Grunds~tze mtissen t iberal l dort vorhanden sein, wo mehrere verschiedene, d. h. ein- under n icht gleichwertige Pr~parate eines best immten Arznei- mit te ls exist ieren, und der Wunsch nach solchen Grund- s~tzen wird immer dr ingender, je grSBer die Zahl dieser Mittel einer Gruppe ~vird. Ftir den besonderen Fal l der E isentherap ie k6nnte man daran denken, als Grundlage ftir die rat ionel le Auswahl des r icht igen E isenprAparates entweder die speziel len Indi - kat ionen oder die besonderen chemisehen und biologischen E igenschaf ten der verschiedenen Pr/~parate heranzuz iehen. ~:ber die Ind ikat ionen der E isentherap ie her rscht auch heute noch keine einheit l iche Auffassung, wiewohl wir drei immer wiederkehrende Ind ikat ionen angegeben l inden : I. An- /~mie, 2. Chlorose, 3. Robor ierung und Tonis ierung. Die Wi rkungen des Eisens, die diesen Ind ikat ionen gentigen sollen, g laubte man i. in der Zufuhr yon B i ldungsmater ia l ftir die ro ten B lutk6rperehen, 2. ill e iner Re izwi rkung auf die b lutb i ldenden Organe und 3. in einer kata ly t i schen Wi rkung des Eisens im Protop lasma aller Zellen und dami t in der Beeinf lussung der Gewebsatmung sehen zu k6nnen. Dem- gegentiber fehlt es jedoch n icht an Widersprt ichen, die dem Eisen jeden Wert als Hei lmit te l absprachen. Ebenso ver- schieden wie yore kl in ischen Standpunkte aus wird auch
  • 218 KL IN ISCHE ~VOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr. 5 29. JANUAR I928 Wert und Unwert des Eisens vom pharmakologischen Stand- punkte aus beurteilt. W~hrend nach dem Urteile einzelner die vielgerfihmte blutbildende Wirkung des Eisens ein- wandfrei im Experiment zu zeigen sei, ist eine solche nach den Erfahrungen anderer niemals zu demonstrieren. So kommt es denn, dab das Eisen bald als wertvolles Arzneimittel (BINZ), bald als ein N~thrmittel bezeichnet wird, dem jede eigentliche Arzneiwirkung fehlel (Sc~IMIEDXBERG.) In der Mehrzahl haben sieh jedoch Kliniker und Pharma- kologen der Anschauung angeschlossen, wie wit sie in MEYER- GOTTLIEBS ,,Experimenteller Pharmakologie" zusammen- gefaBt tinden: dag dem Eisen eine doppelte Bedeutung zu- komme: erstens Verwendung des zugeffihrten Eisens als Material zum Aufbau des H~moglobins und zur ]3ildung yon eisenreichen organischen Reservestoffen in der Leber, Milz und anderen Organen, und zweitens eine spezifisch an- regende Wirkung auf die h~tmoglobinbildenden Zellen. Aller- dings kommt hierbei gerade die vielgeriihmte roborierende Wirkung des Eisens als Indikation gar nicht zum Aus- druck. Ebensowenig wie hinsichtlich der Indikation liegen sich bisher aus den chemischen Eigenschaften der Eisenpr~tparate Grunds~tze ffir ihre Auswahl gewinnen, ja wenn man gerade tier bei MEYER-GOTTLIEB zum Ausdruck gebrachten An- schauung folgt, sei eine solche ~uswahl fiberhaupt nicht notwendig; denn nach der dort vertretenen Auffassung, die im wesentlichen der bisherigen Auffassung der Kliniker und Pharmakologen entspricht, wird ffir die praktische l)urch- ffihrung der Eisentherapie der SchluB gezogen, dab alle EisenprXparate einander prinzipiell gleichwertig sGien, mit Ausnahme der II~imoglobinderivate bzw. jener Eisenpr~pa- rate, welche das Eisen in sog. maskierter Form enthalten, in der es dutch die gew6hnlichen Eisenreagenzien nicht nach- weisbar ist. Solche Eisenpr~tparate scheinen sich nut wie eisenrciche Nahrung zu verhalten. Daraus wird weiter ge- folgert, dab ffir die Indikation des Eisens, als Baustein fiir die H~tmoglobinbildung zu dienen, alle Eisenpr~tparate einschl, der H~imoglobinderivate verwendbar seien, zur Aus- fibung der Reizwirkung auf die h~tmoglobinbildenden Zellen dagegen alle, auBer den erwXhnten H~moglobinderivaten. Bei der Dosierung der Eisenpr~parate sei lediglich ihr Eisen- gehalt in ]3etracht zu ziehen. Ffir eine engere Auswahl aus den, wie gesagt, in ihrer Gesamtheit einander gleichwertig gehaltenen Eisenprgpa- raten wurden als Kriterien nur die 6rtlichen Wirkungen auf Magen und Darm herangezogen, die sich in lokalen Atz- und Adstrinktionswirkungen ~tuBern und verschiedent- lich Magenbeschwerden, Appetitlosigkeit und Verdauungs- st6rungen, namentlich Verstopfung, hervorrufen k6nnen. Ist die Auswahl der Eisenpr~tparate vom Gesichtspunkte ihrer speziellen Indikation schon yon klinischer Seite nicht nach bestimmten Grundsgtzen erfolgt, so konnte eine solche Auswahl unter /3ezugnahme auf die chemischen Eigen- schaften der Pr~parate im oben angedeuteten Sinne bisher noch weniger als Grundlage ffir eine rationelle Auswahl gelten; denn wir konnten schon frtiher zeigen, dab der Eisengehalt allein fiir die Wirkung eines Eisenpr~parates nights be- deutet und dab auch das Anion die Wirkung bzw. Wirkungs- losigkeit einer Eisenverbindung mit bestimmt. Da es nach dem ~,orhandenen klinischen und pharmako- logischen Tatsad~enmaterial bisher unm6glich war, die In- dikationen jar eine Eisentherapie schar] abzugrenzen, die Sub- stanzen nach brauchbaren Gesichtspunkten -- se i es nach pharmakologischer, sei es nach chemischer Richtung -- zu gruppiere~t, so erschien es uns notwendig, die Rationalisierungs- arbeit in der Eisen/rage unbe]angen yon neuem zu beginnen, ~t.m 8o eine m6glichst ob]ektlve Grundlage ]i~r eine rationelle klinische Eisentherapie zu schaJJen. Zu diesem Zwecke wurden vorerst Untersuchungen durchgeffihrt, welche die Aufgabe hatten, eine Gruppierung aller vorhandenen Eisenprdparate L vom chemischen und allgemein biologischen und 2. yore pharmakologischen Standpunkte aus zu ermSglichen. II. Chemische und biologiseh-chemische Gruppierung der Eisen- pr/iparate. a) Organische und anorganische Eisenverbindungen. Die Diskussion fiber eine Einteilung der Eisenverbindungen in organische und anorganische nimmt in der Literatur fiber die Eisenfrage einen groBen Raum ein. Die zahlreichen Wider- sprfiche, die sich in bezug auf diese Einteilung linden, sind dadurch veranlagt worden, dab man den organischen andere Wirkungen und andere Resorptionsbedingungen sowie eine andere therapeutische Verwendbarkeit zugeschrieben hatte als den anorganischen, bis schlieBlich, wie oben ausgeffihrt wurde, alle als einander gleichwertig klassifiziert wurden. Irr- tfimer in der Auffassung fiber organische und anorganische Eisenpr~tparate sind vor allem darauf zurfickzuffihren, dab meistens schon j ene Pr~parate als organisch bezeichnet wurden, in denen das Eisen salzartig oder sonst irgendwie an eine Kohlenstoffverbindung gekettet ist. Von diesem Gesichts- punkte aus galten die einfachen Salze der Salz- oder Schwefel- s~ture, wie Eisenchlorid, Eisensulfat usw. als anorganisehe Ver- bindungen, Eisenverbindungen nach Art des Ferrum citricum, Ferrum lacticum usw. als organische. Als organische Eisen- verbindungen wurden welter jene bezeichnet, in welchen das Fe an Eiweig gebunden und in ,,halbmaskierter Form" enthalten ist, wie Ferrum albuminatum, Ferrum peptonatum, Ferratin usw., dann Ferrum oxydatum saccharatum u. ~t., und schlieBlich z~hlte man zu den organischen Eisenpr~paraten jene mit ganzmaskiertem Eisen, wie das HXmoglobin und die H~moglobinderivate. Eine solche Einteilung der Eisenpr~parate in organische und anorganische ist jedoch unhaltbar, denn es kommt bei Beurteilung dieser Gruppe yon Pr~iparaten nicht darauf an, ob in der Eisenverbindung eine I~ohlenstoffkette vorhanden ist oder night, sondern lediglich darauf, ob das Eisen selbst organisch oder anorganisch gebunden ist. In seinem zusammenfassenden Referate fiber den Mineralstoft- wechsel und Ionentherapie (Verhandlungen der l)eutschen Gcs. f. inn. Med., Kissingen 1924) hat WIECHOWSKI auf die Schwierigkeit hingewiesen, die bei dem Versuche einer scharfen Abgrenzung zwischen organischen und anorganischen Stoifen besteht. Um diese Schwierigkeit zu vermindern, hat er vorgeschlagen, start zwischen organischen und anorganischen Stoffen zwischen organi- schen und anorganischen Bindungen bzw. Atomverkettungen zu unterscheiden. Als organische Bindung sei haupts~chlich die yon C-Atomen untereinander und die yon C-Atomen mit anderen Atomen aufzufassen. In gleicher "Weise kann die ]3indung an Stickstoff als organische aufgefaB• werden. Atome und Atom- gruppen, die nicht unmittelbar an Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sind, sind im allgemeinen als anorganisch gebunden zu betrachten, m6gen sic auch einem in sich organisch aufgebauten Komplex angeschlossen sein, ja selbst dann, wenn sie aus unter sich durchaus organisch verketteten Atomen bestehen. Demzu- Iolge kSnnen zwei in sich durchaus organisch gebundene Kom- plexe miteinander anorganisch verkettet sein. Die anorganische I3indung yon Komplexen, yon denen mindestens einer in sich selbst anorganisch verkettet ist, ist demnach in w~sseriger L6sung letzten Endes durch Auftreten yon Ionen gekennzeichnet, deren Konzentration fiber mehr oder weniger zahlreiche Zwischenstufen mit der Konzentration der prim~ren Molekfile im Gleichgewicht steht, wXhrend aus organischen Bindungen erst nach -Jollst~n- diger Oxydation Ionen entstehen. Demgem~B haben wit nur im H~moglobin und den H~Lmoglobinderivaten sowie in der Ferro- nnd Ferricyan- wasserstoffs~ure organische Eisenverbindungen vor nns, in denen das Eisen an Stickstoff gebunden ist. Wie durch Untersuchungen in unserem Institute mit aller I)eutlichkeit gezeigt werden konnte (STARKENSTEIN, WEDEN), ist Schwefel- ammon ein einfaches aber scharfes Reagens zur Unter- scheidung der organischen und anorganischen Eisenverbin- dungen insofern, als nut die anorganischen, in keinem Falle dagegen eine organische Eisenverbindung mit Schwefel- ammonium unter Schwarzfgrbung reagiert. Ahnlich wie Schwefelammonium dient auch H~tmatoxylin zur Unterschei- dung dieser beiden Gruppen (Mc CALLUM). b) Einteilung tier Eisenverbindungen nach der Oxydations- stufe des Eisens. Sowohl in den Verbindungen, in denen
  • 29. JANUAR I928 t i L IN ISCHE WOCHENSCttR I I~T . 7. JAHRGANG. Nr . 5 219 das E isen anorganisch, als auch in jenen, in denen es organisch gebunden ist, f inder es sich tells in zweiwerfiger, also in der Irerroform, tells in dreiwert iger, in der Irerriform, vor. Die Wert igke i t des vorhandenen Eisens ist jedoch keineswegs immer ffir die biologischen E igenschaf ten der betre f fenden E isenverb indung maggebend. Am al lerwenigsten kommt der Untersch ied in den organischen E isenverb indungen vom Typus der Hamoglob inpraparate zum Ausdruck, spielt dagegen schon in der Gruppe der E isencyanwasserstof fsauren eine gr6Bere Rolle, besonders hins icht l ich des unterschiedl ichen Verha l tens der Ferro- und I rerr icyanwasserstof fsaure gegenfiber der Be- einf lussung des Blut farbstof fes und der I~iweiBfallbarkeit. Die Fer roverb indungen, insbesondere die der anorganischen Sauren, s ind s tarker e lektro lyt isch dissoziiert, dagegen sehr schwach hydro lyt isch gespalten. Sie reagieren daher in w~il3- t iger L6sung prakt isch neutra l . Die Irerrisalze dagegen sind umgekehr t s tark hydro lyt isch gespalten, reagieren dem- zufolge s tark sauer (Ferr ichlorid, I rerr isulfat usw.), sind da- gegen in re iner wal3riger L6sung nur schwach elektro lyt isch dissoziiert. Dies bewirkt, dab die I rer r iverb indungen in L6sung zum gr6Bten Teile nut als I rer r ihydroxyd vorhanden sind. In einigen Praparaten f inder sich dieses I rerr ihydroxyd nut in kol loidaler L6sung vor, in der es durch Anwesenhe i t versch iedener Stoffe (u. a. auch durch Kolloide) vor der Aus- I lockung geschfitzt ist (F. a lbuminatum, It. peptonatum, It. saccharatum). In diesen Verb indungen ist Eisen, wenn auch nur spurenweise, als ionis iertes Ire III vorhanden. In einzelnen E isenpraparaten ist das E isen metal l isch in kol- loider Form zugegen, wie im Elektroferro l u. a., und i f fd iesen L6sungen sind E isenionen f iberhaupt n icht nachweisbar . c) EinJache und komplexe Eisenverbindungen. So ge- laufig der ]3egriff der einfachen Verb indung ist, so sehr be- gegnet meist die Auffassung yon dem, was man komplexe Verb indungen nennt, erhebl ichen Schwierigkeiten. Da der Untersch ied zwischen einfachen und komplexen Verb indungen, gerade bei denen des Eisens auch hins icht l ich seiner thera- peut ischen Anwendung, eine groBe Rolle spielt, scheint es notwendig, diese beiden Begriffe am besten an Hand eines t3eispiels zu erl/ iutern. Als ]3eispiele einfacher Eisenverbindungen dienen die Eisen- salze, in denen des Eisen mit der Schwefels~iure (FeSOa) mit der Salzs~iure (FeC12), mit der Milchs~ure ([CHaCH(OH)COO]~Fe,) mit der Weinsliure (C4H40~Fe) usw. verbunden sind. In LOsungen zerfallen diese einfachen Verbindungen je nach dem Grade ihrer elektrolyti~chen Dissoziation in Fe Nationen und in die entsprechenden S~ureanionen. Versetzt man die LOsung yon schwefelsaurem oder salzsaurem Eisen mit Natriumhydroxyd, so bildet sich des Natriumsalz der anwesenden S~iure (z. B. NaC1) und das anderseits entstandene Eisenhydroxyd fxllt, well wasser- unlOslich, als Niederschlag aus. In gleicher Weise verh~ilt sich des salzsaure, das schwefelsaure, des essigsaure und das milch- saute usw. Eisen. Versetzt man dagegen eine LOsung yon apfelsaurem, zitronensaurem oder weinsaurem Eisen mit Natriumhydroxyd, dann entsteht ein solcher Niedersehlag yon Eisenhydroxyd nicht. Es bildet sich vielmehr dabei eine Verbindung, welche -- z. ]3. im Falle der Anwesenheit yon weinsaurem :Eisen -- der Formel (Weinshure-Fe)Na entspricht. Es kommt bei der Reaktion yon weinsaurem Eisen und Natriumhydroxyd nicht zur doppelten Umsetzung unter Fiillung voi~ Fe-ttydroxyd, sondern es bildet sich ein komplexes Anion, in welchem das Fe sitzt, w~ihrend des Na das Nation des neuen Salzes bildet . . . . Zur ]3ildung solcher komplexer Eisenverbindungen sind nach unseren Erfahrungen nur die Oxypolycarbons~iuren bef~ihigt (wie die Wein-Apfel-Zitronens~iure), also S~uren, welche mindestens 2 Carboxylgruppen und mindestens I OH-Gruppe besitzen. S~iuren mir nur einer COOtt und einer OH-Gruppe, wie z. ]3. die Milchs~iure, haben diese komplexbildende Eigenschaft nicht. Welter besitzen auch gewisse Zueker die F~ihigkeit zur I(omplex- bildung, doch bestehens beiden Gruppen yon komplexen Fe-Verbindungen bedeutende Unterschiede, die, wie wir spiiter sehen werden, besonders ffir des Verhalten der betreffenden Nom- plexe im Organismus und fiir ihre pharmakologische Wirkung yon grundlegender :Bedeutung sind. W~hrend n~imlich komplexe Eisen- verbindungen der I. Gruppe, wie des apfel-, wein- oder citronen- saure Eisenoxydnatrium bei einem p~ yon ca. 7 best~indig sind, also bei der "r des Organismus, d.h. bei~einer neutralen bzw. ganz sehwaeh alkalischen Reaktion als Komplexe bestehen blelben, ja sogar gebildet werden k6nnen, sind die komplexen Eisenverbindungen der 2. Gruppe, wie z. ]3. des Ferrum oxydatum saccharatum, nur bei stark alkalischer Reaktion best~indig, w~ihrend sie bei der Reakfion des Organismus in ihre t(omponenten Ferrihydroxyd, Zucker und NaOH zerfallen. Es ist wichtig, nochmals darauf hinzuweisen, dab sich die Eisensalze der Salz-, Schwefel-, Milch-, Wein-, Citronen- saure usw. in saurem oder eben noch neut ra lem Milieu ins- gesamt wie einfache Eisensalze verha l ten, dab jedoch bei schwach a lka l ischem Milieu, und zwar schon bei dem des Organismus, zwischen diesen Salzen weitgehende Untersch iede bestehen, insofern, als die Oxypo lycarbonsauren (Wein-, Apfel- und Citronensaure) I (omplexe bilden, in denen das Ire im Anion erscheint, wahrend in den f ibrigen Verb indungen das Ire auch bei der aktuel len Reakt ion des Organismus welter Kat ion bleibt. d) Dialysierbarkelt der Eisenverbindungen. Die engen ]3eziehun- gen, die zwischen der Dialysierbarkeit und den Resorptions- vorgXngen im Organismus bestehen, maehen es notwendig, auch diese Eigenschaften der Eisensalze zur Grundlage ihrer Grup- pierung zu nehmen. Man kann jedoch nicht einfach yon der DialysierfXhigkeit einer Substanz sprechen, wie dies immer ge- schieht, sondern man muB -- entsprechend den tells schon mit- geteilten, teils noah unver6ffentlichten Untersuchungen yon WIECHOWSKI - - streng zwischen der Dialyse durch pflanzliche und durch tierische Membranen unterscheiden. ]3ei unseren Untersuchungen ergab sich, dab Verbindungen vom Typus des Eisenzuckers (Ferrum oxydatum saeeharatum), also solche Yerbindungen, welche das Eisen vorwiegend in Form yon kolloidem Ferrihydroxyd enthalten, weder dureh tierische noah dutch pflanzliche Membranen dialysieren. Ferriehlorid und Ferrisulfat dialysieren durch beide Arten yon Membranen teilweise; die Dialyse kommt jedoch zum Stillstand, da die infolge der weit- gehenden hydrolytisehen Spaltung vorhandene freie Saure schneller diffundiert, so dab das Eisen im Dialysiersehlauch als Hydroxyd ausfXllt. Die Ferrisalze der Salpeter-, Milch- und Essigs~ure verhalten sich ~hnlich, doch erfolgt der Stillstand der Dialyse bier night unter Ausfallen des tIydroxyds, sondern dieses bleibt kolloid gel6st. Die Ferrisalze der Apfel-, Wein- und Citronens~ure dialysieren zwar vollst~ndig, doch geht die Dialyse durch tierische Membranen nur sehr langsam, durch pflanzliche Membranen aber rasch vor sich. Ihre Nomplexsalze, also Ferrimalat-Natrium und ~hnliche Verbindungen, dialysiereh durch die tierischen Membranen fiber- haupt night, dutch pflanzliche dagegen langsam, aber vollst~tndig. Die Ferrosalze der einfachen S~uren dialysieren durch beideArten yon Membranen so lange, als des Ferrosalz night durch Oxydation in basisahes Ferrisalz verwandelt wird, welches dann im Sehlauch ausfXllt. Die Ferrosalze der komplexfithigen Oxypolycarbons~uren, wie Ferromalat und die anderen, dialysieren dureh beide Arten vom Membranen vollstXndig. e) Eiweifl]dillung. Unter den biologischen Reakt ionen, die zur Grupp ierung der E i senpraparate herangezogen werden, spielt ihr Verha l ten zum Eiweig die gr613te Rolle. Es her rscht al lgemein die Vorstel lung, wie sie sowohl in k l in ischen Lehr- b i ichern als auch in den Lehrbf ichern der Pharmako log ie ver t re ten ist, dab ,,alle e infachen Eisensalze einen yon ihrer Menge und Konzent ra t ion abhangigen adst r ing ierenden oder a tzenden Einf luB ausfiben, der sich bei sehr empf ind l ichem Magen in Magenbeschwerden, Appetit los igkeit , Verdauungs- st6rungen, nament l i ch Verstopfung, auBern kann" . Des Ei- weiBfal lungsverm6gen wfirde somit einerseits wegen der Jktzwirkung als Ursache der erwf ihnten St6rungen in ]3e- t racht kommen, es k6nnte abet andererse i ts das Adstr ink- t ionsverm6gen auch die Ursache ffir eine Hemmung der Resorpt ion sowohl vom Unterhautze l lgewebe als auch vom ~agen-Darmtraktus aus darstel len. SchlieBlieh muB das Schicksal der E isenverb indungen, welche schon im Magen und Darm eiweit3fallend wirken, ein ganz anderes sein als das der eiweil3nichtfallenden. Wir bat ten uns fiberzeugt, dab die Angaben, die in den Lehrbf ichern und in der L i te ra tur f iber des ]?:iweH3f~llungs- verm6gen der versch iedenen Eisenpr~tparate zu l inden sind, keineswegs r icht ig sind und haben deshalb auch diese Eigen- schaft der E isenpraparate , unabhang ig yon al len b isher vorhandenen Angaben, neuer l ich geprfift. Dabei ergab sich, dab siim.tliche Ferroverbindungen, mag es sich um Salze an- organischer oder organischer oder um solche der zur I4omplex-
  • 220 KL IN ISCHE \VOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Mr. 5 29. JANUAR x928 bildung bef~higten Oxypolycarbons~uren handeln, entgegen der bisherigen Annahme, auch in ~tarksten Konzentratio~en Eiweifll6s~o~gen., ~nsbesondere Blutserum nicht ]allen. Dem- gegenfiber haben die Ferrisalze der anorganischen und der organischen einschl, der OxypolycarbonsSmren die F~higkeit, noch in gr613ter Verdfinnung eiweil3f~llend zu wirken. Die komplexen Ferrisalze vom Typus des Ferricitrat- natriums wirken dagegen ebensowenig eiweil3fallend wie die Ferrosalze und die organischen Eisenverbindungen (HS.mo- globin und Neutralsalze der Fe-Cyanwasserstoffs~turen). Wird aber einer L6sung yon komplexen Eisensalzen etwas Salz- s~ure oder Schwefels~ure zugesetzt, so tr itt sofort Eiweil3- ffillung ein, was nur auf die Spaltung des Komplexes und die Bildung des freien Ferrisalzes zurfickzuffihren ist, da die entsprechende SXure, selbst in gr6Berer Menge als sie hier zugesetzt wird, nicht eiweiBfMlend wirkt, ebensowenig wie es die betreffende Oxypolycarbons~ure allein rut. Der ab- solute Unterschied zwischen Nichteiweil3f~illungsverm6gen der Ferrosalze nnd dem starken F~tllungsverm6gen der Ferri- salze l~tl3t sich auch leieht zeigen, wenn man ein Ferrosalz einer EiweiB16sung oder Blutserum zusetzt. Diese EiweiB- 16sungen bleiben, selbst bei gleichzeitiger Zugabe yon m~Bigen Mengen yon Salzs~ture, vollkommen unver/~ndert. Setzt man nun einige Tropfen einer verdfinnten Wasserstoffsuperoxyd- 16sung zu, dann tr itt sofort F~tllung ein, bedingt durch die Oxydation des Ferrosalzes zur entsprechenden Ferriverbin- dung. Die durch spo~tan.e Oxydation an der Luft in Ferrosalz- 16sungen gebildeten Oxydationsprodukte sind jedoch nicht eiweii3f~llend, so dab man sagen kann, dab ein reines Ferro- salz in L6sung auch durch Zersetzung an der Luft keine eiweil3fitllenden Eigenschaften gewinnt. Oxydationsmittel, wie Wasserstoffsuperoxyd, k6nnen die bei der spontanen Oxydation entstandencn basischen Ferrisalze nicht melar in eine eiweil3f~llende Form fiberIfihren. Kolloides Ferrihydroxyd koaguliert EiweiB ebenfalls nicht, aber als positiv geladenes Kolloid Ifihrt es mit dem negativ geladenen Eiweil3 infolge Neutralisation der Ladung zur Flockung. Die anderen Ver- bindungen, die wie F. saccharatum, F. albuminatum usw. Ferrihydroxyd in kolloider Form enthalten, verhalten sich anders. Solange sie die ihnen ursprfinglich zukommende neutrale oder alkalische Reaktion haben, fitllen sie Eiweil3 nicht, und das Eisen findet sich so wie bei den komplexen Salzen bei der alkalischen Reaktion als t3estandteil des Anions vor. Sobald aber dutch Dialyse aus ihnen der alkalische Anteil entfernt ist, verhalten sie sich wie kolloides Ferri- hydroxyd; d. h. sie koagulieren zwar nicht, flocken aber mit EiweiB gegenseitig aus. Im Organismus sind sie v611ig in- different. Jene Eisenpr~parate, die nur Eisenmetallkolloid gel6st enthalten, wie Elektroferrol, die somit fiberhaupt frei sind yon Eisenionen, sind natfirlich auch dem Eiweig gegen- fiber v611ig indifferent. J) Adstringierende Wirkung. Wie schon oben angedeutet wurde, kann die adstringierende Wirkung der Eisensalze auf die Resorbierbarkeit einen gewissen EinfluB ausfiben. Unsere Untersuchungen ergaben ein vollkommenes Parallelgehen der Adstrinktionsf/ihigkeit der Eisensalze mit deren EiweiBf~tl- lungsverm6gen, was sich bei Anwendung yon roten Blut- k6rperchen als Adstrinktionsobjekt (Agglutinationsmethode KOBERTS) deutlich zeigen l~13t. g) Hdmolytische und gerinnungshemmende Wirkung. Die L6- sungen der echten, eiweiBfXllenden Ferrisalze bewirken nach vorher- gehender Agglutinierung der ]31utk6rperchen (Adstrinktion) deren Aufl6sung. Diese Hi~molyse ist besonders deutlich bei den Ferri- salzen organischer SXuren. Den Ferrosalzen und den nichteiweil3- fallenden Komplexen fehlt ebenso wie die agglutinierende Wirkung auch die h~tmolytische FXhigkeit. Dagegen sind Ferrosalze im- stande, sowohl in vitro als auch in vivo die GerinnungsfXhigkeit des :Blutes herabzusetzen. h) Veri~nderung des Blut]arbsto]]es. In gewissen Konzentrationen sind die Ferrosalze imstande, das OxyhAmoglobin, sei es frei gel6st oder in den roten Blutk6rperchen vorhanden, in Met- hi~moglobin zu verwandeln.. Diese :Beobachtung sei hier nur registriert; ihr genaueres Studium und die 13edingungen, unter denen sie erfolgt, bleiben ebenso wie der Anteil dieser Wirkung an der allgemeinen pharmakologischen Wirkung dieser Salze noch weiteren Untersuchungen vorbehalten. In chemischer Beziehung hat man daher zu unterscheiden: i. Ferrosalze, 2. Ferrisalze und Ferriverbindungen, welche vor- wiegend aus Ferrihydroxyd bestehen, 3. Salze komplexer eisen- haltiger Anionen, 4. organische Eisenverbindungen. III. Gruppierung der Eisenpr~parate auf Grund ihrer pharmako- logischen Wirkung. Unter den pharmakologischen Wirkungen s~mtlieher Eisenpr~parate mfissen wir die lokalen, dutch EiweiBfMlung und Atzung bedingten yon den allgemein resorptiven Eisen- wirkungen trennen. Die lokale fi~tzwirkung ist nicht ffir Eisen- salze charakteristisch, sondern kommt dell allermeisten Schwer- metallsalzen zu und h~ngt biz zu einem gewissen Grade mit der hydrolytischen Dissoziation (sauere Reaktion !) bzw. mit der FAhigkeit, Eiweil3 zu f~llen, zusammen. Die lokale Atz- wirkung der Eisenpr~parate kommt folglich nur jenen Salzen zu, welche eiweiBf~llend wirken, und sie tritt, wie oben schon ausgeffihrt wurde, als Nebenwirkung bei der oralen Verabreichung yon Ferrisalzen in Form mehr oder minder schwerer Magen-Darmst6rungen in Erscheinung. Wahrschein- lich beruht auf dieser EiweiBf~llbarkeit die Verwendung die- ser Gruppe yon Eisenpr~paraten zur ]31utstillung (Ferrichlorid, Ferrichloridwatte). Beim Studium der resorptiven Eisenwirkung war daher immer mit dieser lokalen ~_tzwirkung als einer notwendigen Begleiterscheinung zu rechnen, undes erschien daher be- sonders wichtig, allfXllige dadurch bedingte allgemeine St6rungen durch Analyse der Erscheinungen yon denen zu trennen, die als resorptive Wirkung des Eisenkations an- gesehen werden sollen. Dies war um so leichter, als, wie oben ausgeffihrt wurde, den Ferrosalzen jedes Eiweil3f~Ulungs- verm6gen und damit jede Atz- und Adstrinktionswirkung fehlt. Dadurch wurde es m6glich, diese Verbindungen sowohl parenteral (subcutan und intraven6s) als auch oral zu ver- abreichen und damit die reine Eisenwirkung zu beobachten und zu studieren. Es wurde wohl schon frfiher, insbesondere yon MEYER und WILLIAMS, die Eisenwirkung an nichteiweiBf~llenden Eisenpr~paraten studiert (weinsaures Eisenoxydnatrium), doch geh6ren diese Pr~parate in die Gruppe der oben be- sprochenen komplexen Eisenverbindungen, in welchen sieh das Eisen im Anion vorfindet. Unter Bezugnahme auf die schon oben durchgeffihrte Einteilung war somit beim Studium der pharmakologischen Wirkung der EisenprXparate auch diese Teilung in Ferro-, Ferri- und komplexe Eisenverbin- dungen durchzufiihren. ])erartige pharmakologische Unter- suchungen konnten selbstverst~ndlich zun~chst in keiner Weise auf bestimmte, bisher fibliche Indikationsgebiete der Eisentherapie Rficksicht nehmen, sondern hatten lediglich zur Aufgabe, ganz allgemein die pharmakologische Wirkung in ihrer Gesamtheit zu studieren. A. Pharmakologische Wirkung parenteral verabreichter Eisen- prdparate. In einer ersten Versuchsreihe wurden die zu prfifenden Eisensalze parenteral (subcutan und intraven6s) beigebracht, wobei selbstverst~ndlich ffir die intraven6se Injektion nur die nichteiweil3ffillenden verwendet werden konnten. Bei diesen Untersuchungen ergab sich: 1. Nur Ferrosalze ru]en eine pharma]cologische Wirlcung hervor, welehe als die Wirkung des Eisens bzw. des Eisen- ]cations angesehen werden kann. Das Wirkungsbild zeigt zu- n~chst L~hmungserscheinungen, welche an das Bild dcr sog. Magnesiumnarkose erinnern. Diese Wirkung ist um so interessanter, als die Ferrosalze auch chemisch den Magne- siumsalzen in mehrfacher Beziehung nahe stehen. Von dieser L/thmung k6nnen sich die Versuchstiere wiederum er- holen. Je nach der angewandten Dosis ftihrt die L~hmung entweder ohne Erholung zum Tode, oder es tritt einige Stunden nach erfolgter Erholung ein zweites Vergiftungsbild in Erscheinung, das sich in kurzdauernden Krfimpfen ~uBert, an welchen dann die Tiere ausnahmslos zugrunde gehen.
  • 29. JANUAR I928 KL IN ISCHE SVOCHENSCH 2. Ferrisalze erwiesen sick als vollkommen unwirlcsam. Selbst bei der subcutanen Injekt ion der eiweiBf~llenden Ferrisalze t r i t t lediglich die lokale Jktzwirkung in Erscheinung, welche bei entsprechend grol3er Dosis zu ausgedehnter Nekrose ffihren kann, aber resorptive Eisenwirkungen treten im Gegen- satz zur bisher geltenden Annahme selbst nach sehr groBen Dosen nicht auf. Die nichteiweil3fRllenden Ferrisalze, welche, wie oben ausgeftihrt wurde, das Eisen vorwiegend in Form yon Ferr ihydroxyd enthalten (Eisenzueker, Fer rum albuminatum u. a.) sind sowohl nach subcutaner als auch intraven6ser In- jektion wirkungslos. 3. Die komplexen Eisensalze vom Typus des apfelsauren, wein- und citronensauren I~isenoxydnatriums, in welchen das Eisen im Anion enthalten ist, sind auflerordentlich stark wirksam (etwa xomal so toxisch als die Ferrosalze), doch unterscheidet sich das Wirkungsbi ld nicht nur quant i tat iv sondern aueh qual i tat iv yon dem der Ferroionen. Der Unter- schied gegenfiber den Ferrosalzen und den einfachen echten Ferrisalzen kommt auch darin zum Ausdruck, dab yon den einfachen Eisensalzen nur die Ferro-, nicht aber die Ferri- verbindungen pharmakologisch wirksam sind. Dieser Unter- schied f~llt bei den komplexen Eisenverbindungen weg, wahr- scheinlich aus dem Gxunde, well die komplexen Ferrover- bindungen dutch Oxydation des zweiwertigen Eisens in die entsprechenden Ferr iverbindungen fibergehen. W/~hrend die einfaehen Ferr iverbindungen unwirksam bleiben, sind die komplexen, wie erw~hnt, stark wirksam. Es ist P~gar nicht n6tig, das fertige komplexe ferr ipolycarbonsaure Natr ium (Ferr i tartratnatr ium usw.) zu injizieren, sondern auch nach Injekt ion des einfachen Ferr ic i trats und der anderen ferri- polycarbonsauren Salze t r i t t die Vergiftung ein, well diese Salze, wie oben ausgefiihrt wurde, sehon bei der im Or- ganismus herrschenden Wasserstoff ionenkonzentration in die entsprechenden Komplexsalze fibergehen. 4. Die organischen Eisenpra'parate yore Typus des H~mo- globins und der Eisencyanwasserstoffs~iuren sind, wie bekannt, pharmakologisch unwirksam. Diese Untersuchungen haben somit ergeben, dab die oben durchgeffihrte chemische Gruppierung der Eisen- pr~parate auch ffir die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen gilt. Die hier vorgenommene neue Eintei lung der Eisenprhparate in die 4 Gruppen ist somit nicht nur yore chemischen, son- dern auch yore pharmakologis~chen Standpunkt aus gerecht- fertigt. B. PharmakoIogische Wirlcung oral verabreichter Eisen- prdparate. In einer zweiten Versuchsreihe wurde die Wirkung dieser Stofie nach oraler Verabreichung geprfift. E ine solche Unter- suchung erschien aus dem Grunde notwendig, well nach den Darstel lungen dieses Gegenstandes in den Lehrbi ichern Eisensalze -- oral verabreicht -- als ungiftig gelten, soweit nicht die lokalen Reizwirkungen, die aber ftir Eisensalze als solehe nicht charakterist isch sind, als Giftwirkung an- gesehen werden. Unter Berficksichtigung der wesentl ichen Unterschiede, die zwischen den einzelnen Gruppen der Eisen- pr~parate nach parenteraler Injekt ion beobachtet wurden, erschien auch die Revision dieser Ansehauung i~ber die oral( ,Ungi]tigkeit der Eisenprdparate notwendig, dies um so mehr, als solche Untersuchungen auch einen Be#rag zu der bisker immer noch umstrittenen JFrage darstellen, ob i~berkaupt eine Resorption der Eisenprdparate vom 2tiagen-Darmlca~al aus stattf indet, bzw. yon welehen Faktoren eine solche Resorpt ion abh~ngig ist. Resorbierbarkeit der Eisenverbindungen aus 3iagen und Darm. Diese Frage bildete seit jeher den Gegenstand eingehender Diskussion und entspreehender experimentel ler Untersuchun- gen. Obwohl die alten Angaben fiber die therapeutische Wirkung oral verabreichter E isenverbindungen eigentlich ihre Resorption als selbstverst~ndtieh erscheinen lieBen, wurde dock dann die Resorption oral verabreichter Eisen- verbindungen in Frage gestellt, als man land, dab das per os R IFT . 7. JAHRGANG. Nr. 5 221 verabreichte Eisen nahezu quant i tat iv wieder im Stuhle erscheint, w~hrend die Menge des Harneisens auch nach reichlicher Zufuhr nicht vermehr t wird. Es gab schon friiher einzelne Autoren, welche eine therapeu- tische Eisenwirkung flberhaupt bezweifelten, und diese fanden in solchen F-rgebnissen von Bilanzversuchen eine wichtige St~tze ihrer Behauptungen. Die anderweitig festgestellte Tatsache, dab gewisse Stoffe in oberen Darmabschnitten resorbiert und dann wieder in unteren ausgeschieden werden, entzog jedoch dem 13efunde -con der quantitativen Ausscheidung des Eisens mit den Faeces die Beweiskraft ffir die Annahme, dab Eisen fiberhaupt nicht resorbiert werde. Eine sp~ttere Anschauung (BuNGs) ging dahin, dab die Nah- rungsmittel gentigend Eisen zur Blutbildung enthalten, die medi- zinalen EisenprXparate aber wahrscheinlich gar nieht resorbiert, mithin auch nicht verwertet werden k6nnten, und dab ihre Wirkung lediglich 6rtlicher Natur im Darm sei, etwa in dem Sinne, dab sie eisenavide Darmprodukte, wie z. ]3. Sehwefelalkalien binden und dadurch das Nahrungseisen vor der Zersetzung schtitzen und fiir die Resorption freihalten. Die bedeutendste Unterstiitzung jedoch land die Annahme yon der Nichtresorbierbarkeit oral verabreichter Eisenpr~parate in ihrer immer wieder behaupteten enteralen Ungiftigkeit, w'~hrend sie nach parenteraler Injektion stark toxisch und schlieBlich letal wirken sollen. Als Endergebnis dieser einander widersprechenden Ergebnisse war der Schlul3 gezogen worden, der bisher die weitestgehende Zustimmung gefunden hatte, dab die Ungiftigkeit der innerFch gegebenen Eisenpr~parate in der entgiftenden Wirkung der Leber zu suchen sei, und dal3 die Ausscheidung durch Niere und Darm rnit der Aufnahme ins Blut gleichen Schritt halte, so dab die zur Vergiftung crforderlichc Konzentration im 13lute nicht zustande komme. Immerhin wurde eine Resorption, sowohl der anorga- nischen als auch der organischen Eisenverbindungen als sicher angenommen, doch erfolge diese nur in einem geringen, ffir den therapeutischen Effekt jedoch ausreichenden MaBe. Wie aus der Diskussion aller dieser Fragen fiber die Resorbierbarkeit der Eisenverbindungen hervorgeht, bildete das Nichteintreten yon Vergiftungserscheinungen nach oraler Zufuhr den wesentl ichsten Grund daftir, die Resorpt ion in Zweifel zu ziehen. Demgegeni iber haben unsere jetzigen lTntersuchungen ergeben, dab die Voraussetzungen ffir solche Schltisse keineswegs zutreffen; es ldflt sieh vielmehr dutch unsere yon allen bisherigcn Angaben abweichenden Unter- suchungsergebnisse auch dies( Frage nach der Resorbierbarkeit des oral Verabreichten Eisens in eindeutiger und entscheidender Weise beantworten. Der sicherste Beweis ]~r die Resorbierbar- keit der Eisenverbindungen vom Magen und Darm aus lconnte (lurch den Toxizit~tsversuch erbracht werden, der allerdings nur mit den Ferrosalzen sowie mit den komplexen Eisen- salzen positiv ausfiel. Dagegen erwiesen sich die Ferrisalze bei oraler Verabreichung ebenso unwirksam wie nach par- enteraler Injektion. DaB jedoch auch die Ferrisalze resor- biert werden, konnten wit durch chemische Untersuchungen des Darminhalts und der Organ( bei Rat ten beweisen, wo- bei die oben erw~hnte, ftir alle anorganischen Eisenverbin- dungen geltende Reakt ion mit Schwefelammon ausschlag- gebend gewesen ist. Allerdings f indet sich wXhrend der ganzen Eiseneinwirkung wegen der Wiederausscheidung des resor- bierten Anteils in den Darm fast das gesamte eingeffihrte Eisen dort vor. Trotzdem 1ABt sich mit der Schwefelammon- reakt ion best immte Zeit nach der Eisenff i tterung in den meisten Organen jenseits der Darmwand anorganisches Eisen nachweisen. All( diese Versucke zeigen somit, daft Eisenverbindungen yore Magen und Darm aus resorbiert werden, und zwar in einem derartigen Ausmafie, daft die an sick toxischen Verbindungen (Ferro- und komplexe Eise.nverbindunge~) anch von kier aus ikre Wirkung ent]alten. Die gegenteilige Annahme yon der resorptiven Ungi]tigkeit oral verabreickter Eisenverbindangen ist somit ebenso unrichtig ,wie die, daft die Resorption langsam, die A~lssckeidung rasch er]olge und daft dadurch die fi'er eine Gift- wirkung ~wtwendige Konzentration im Organismus niekt er- reickt u, erde. Die Resorption er]olgt vielmekr aus allen Teilen des Magen-Darmlcanals mit g~v/3er Gesckwindiglceit, dock ist die Schnelligkeit der Resorpt.io~ yon der Natur der verab- reichten Eisensalze abkdngig. Aus dem Magen wird Ferro-
  • 222 KL IN ISCHE WOCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr . 5 29. JANUAR 1928 chlorid mit groBer Geschwindigkeit resorbiert, dagegen FerrosulJat als solches anscheinend gar nicht, sondern nut in dem Mal3e, als seine Unlwandlung ins Chlorid mit Hilfe der Magensalzs~ure oder sonstiger anwesender Chloride er- tolgt. Darauf ist auch die grGBere Toxizit~tt des Chlorids gegenfiber dem Sulfat zuri ickzufi ihren. Als Ursache dieses Resorpt ionsunterschiedes und der darauf beruhenden st~r- keren Wirkung des Chlorids dfirfte wohl dessert Lipoid- 16slichkeit (AlkohollGslichkeitl) in ]3etracht kommen, die dem Sulfat fehlt. Von prakt ischer wie theoret ischer Bedeutung ist es, dab auch vom Rectum aus die oral und parentera l wirk- samen Eisensalze, und zwar in wesentl ich grGBerem AusmaBe als vom 3/Iagen aus zur Wirkung kommen. Auf Grund dieser ]3efunde mug die Resorpt ion aller E isenverb indungen mit einer jeden Zweifel ausschlieBenden Sicherheit als erwiesen gelten, und damit ist auch der oben er- wa'hnte Satz von der UngiJtiglceit oral verabreiehter Eisen- pri~parate abgetan. Es ergibt sich vielmehr, daft pharmakologische Wirkungen der Eisenprdparate nicht von der Applikationsart allein abhSngig sind, sondern daft die Eisenpr~iparate bei parenteraler und enteraler In]ektion prinzipiell die gleichen, yon der Oxydationsstu]e und Bind,ungsart des Eisens abhiingigen pharmakologischen Wirkungen zeigen ; denn auch bei der oralen Applikation sind nur ]ene Eisenverbindu~gen ungi]tig, die es auch nach parenteraIer In]e]ction sind, ng~mlich die Ferri- verbindungen, w4hrend die Ferroverbindungen das gleiche Wirlcungsbild zeigen wle naeh parenteraler In]ektion und die komplexen Eisenverbindungen auch hier hinsichtlich ihrer Toxizit~t und Art des Wirkungsbildes eine Sonderstellung einnehmen. Die hier gewonnene Erkenntnis , dab auch bei oraler Dar- reichung mit Leicht igkeit eine tGdliche Eisenvergiftung, nament l ich durch Ferrochlor id zustandekommen kann, ri ickt die Ferrosalze aus der Stel lung der mehr oder minder indilfe- renten und ungiftigen, die sie bisher eingenonlmen hatten. Je reiner die gereichten Ferroverb indungen sind, umso wirk- samer und gift iger sind sie, und mit Rficksicht darauf wird man auch die MGglichkeit einer ehronischen Eisenvergi f tung ins Auge fassen mtissen. Diesbezfigliche experimentel le Unter- suchungen sind yon uns in Angriff genommen worden . - Die tGdliche Menge Ferrochlorid betr~tgt bei oraler Verab- re ichung IO mg ~quiv. pro kg Kaninchen, also etwa o,6 g des wasserfreien Salzes. Die GrGBe der toxischen Dosis tiir den ~{enschen l~13t sich auf Grund dieser Er fahrungen beim Tier natfirl ich n icht berechnen. Immerh in aber wird man die M6glichkeit einer oralen Eisenvergi f tung nicht, wie bisher, als v611ig ausgeschlossen bet rachten dfirfen. Jedenfal ls aber ist die in den Lehrbf ichern angegebene Dosierung yon o, o5--o,1 g metal l ischen Eisens mehrmals t~glich, als Grund- lage genommen, eine harmlose Menge, welche rund o,2 g Ferrochlorid entspr icht. Die toxischen Dosen ffir den Men- schen dfirften wohl erst in der Gr6Benordnung von Grammen liegen. DaB die gegenw~trtig bel iebten Grammdosen yon metal l ischem Eisen (ferr. reduct.) sich als v611ig ungift ig er- wiesen haben, dfirfte seinen Grund darin haben, dal3 im Magen sicherlich nur ein kleiner t3ruchteil des gereichten Eisens in Ferrochlor id fibergeffihrt wird und das im Magen ungel6st gebliebene Eisen im Darm nicht in eine resorbtions- f~thige Form umgewandel t werden kann. Auf die dyspept i - schen St6rungen, welche bei der Ferrochlor idbi ldung im. Magen infolge der Salzs/ iurebindung entstehen k6nnen, wird sp~ter nocll zurt ickzukommen sein. Ebenso wie nach parenteraler In jekt ion erweist sich auch nach oraler Verabreichung der Wirkungsgrad des Eisen- kations vom Anion des betre]Jenden Eisensalzes abhgng,ig. In trfiheren Untersuchungen konnten wir schon zeigen, dab die Wirkung verschiedener Calciumsalze pro Nquivalent Ca mit dem Anion auf und ab schwankt, welches das Schicksal im Organis- mus und damit die pharmakologische Wirkung mit bestimmt. In gleicher Weise, wie bei den Calciumsalzen erwiesen sich nun auch die pharmakologisch wirksamen Ferrosalze hinsichtlich ihres Wirkungsgrades weitgehend vom Anion abhi~ngig. Auch hier sind die Salze anorganischer S~turen und die der organischen SAuren mit nichtverbrennbarem Anion wesentlich stXrker wirkend als die mit verbrennbarem Anion. In absteigender Giftigkeit ergibt sich die Toxizithtsreihe Chlorid, Sulfat, Nitrat, Acetat, Laetat. Neben der Verbrennbarke i t des Anions kommt als weiterer Faktor noch die erw~thnte Lipoidl6slichkeit gewisser Eisen- salze als Grundlage ffir ihren Wirkungsunterschied in ]3e- tracht, und auch sie ist wiederum vom Anion abh~ngig. Diese Lipoidl6slichkeit bedingt die oben erw~hnten Unter- schiede in der 1Resorptionsgeschwindigkeit yon Ferrochlorid und Ferrosul]at, und ebcn dadurch kommt auch der groBe Unterschied zustande, der hinsichtl ich der pharmakologischen Wirksamkeit bzw. der ToxizitAt zwischen Ferrochlor id und Ferrosul fat zugunsten des Chlorids besteht; doch kommt dieser Unterschied weniger bei der parenteralen als bei der enteralen (oralen und rectalen) Verabreichung dieser Eisen- salze zum Ausdruck. (SehluB~folgt.) NEUROLOGISCHES AUS NORDAMERIKA. Voi1 Dr. WARTENBERG, F re iburg i. Br. (Schlu[3.) 2Vew York, dessen neurologische Gesellschaft schon 1872 ge- grfindet wurde, erinnert uns daran, dab ein Hew Yorker Arzt - - GEORGE BEARD - - es war, der 188o dutch sein Werk: American Nervousness with its causes and consequences die Grundlage zur Lehre yon der Neurasthenie gelegt hat, dab ein New Yorker Arzt - - HUNTINGTON - - 1872 die Chorea hereditaria zuerst beschrieben hat und dab HAMMOND, dem wit die erste Beschreibung der Athe- tose verdanken (I873), lange ill Hew York wirkte. Von den jetzigen Neurologen New Yorks ist vor allem BERNARD SACHS ZU nennen. Die familiiire amaurotische Idiotie - - die Tay-Sachssche IKrank- heit - - hat er I887 in ihrer klinischen Eigenart erkannt, nachdem 6 Jahre vorher der englische Augenarzt TAY die Fundusver~tnde- rungen bei dieser Krankheit beschrieben hatte. Die bedeutsame Arbeit schrieb er als praktischer Arzt, wie tiberhaupt alle ~lteren Neurologen New Yorks aus der allgenaeinen PraMs hervorgegangen sind. Sein bekanntes Lehrbuch der Nervenkrankheiten des I~indes- alters ist auch ins Deutsche tibersetzt worden. SACHS ist ein scharfer Gegner der Psychoanalyse, tiber die er in der letzten Auflage seines obengenannten Werkes sehr treffende Worte der Kritik sagt. Auf Grund reicherleigener Erfahrungen ist er Gegner j eglicher intraspinaler Syphilistherapie. Er ist konservativ im besten Sinne des Wortes. Sehr scharf hat er sich gegen die gewGhnliche dekompressive Trepanation als Methode der Tumorbehandlung ausgesprochen: diese Operation wurde wegen der Stauungspapille in 38 seiner F~lle ausgefflhrt und in 29 war sie ohne jeden Erfolg - - ,,es war tat- sXchlich Zeit und Arbeit daran verloren". SACHS war 3 ~ Jahre Neurologe am Mount Sinai Hospital und hat auf die Entwicklung der amerikanischen Neurologie einen groBen Einflul3 ausgefibt. Sein Nachfolger ist STRAUSS, der mit LOZWE ein ultramikrosko-" pisches Virus im Nasenrachenraum yon Encephalitis epidemica- Kranken fand und die Erkrankung bei Tieren durch mehrere Generationen flbertragen konnte. STRAUSS hat sehr gute Erfah- rungen mit der epiduralen Injektion bei Ischias gemacht. In der funikulXren Myelitis sieht er mit GLOBVS einen rein degenerativen ProzeB, den er als ,,progressive funikul~re Myelopathie" bezeichnet. RAMSAY HUNT - - der amerikanische WILSON - - ist eine der markantesten Erscheinungen unter den Neurologen New Yorks. HU~T hat 19o 7 ein Krankheitssyndrom beschrieben, welches seinen Namen trXgt; es ist auf eine Entzfindung des Ganglion geniculi des Facialis zurtickzufflhren und besteht in Otalgie, Herpes oticus, evtl. auch noch in FacialislXhmung und Meni~reschem Schwindel. Er hat 1915 das Krankheitsbild der Dyssynergia
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