Das Problem der Bildungsstätten des Gallenfarbstoffes

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    10-Aug-2016

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  • KLINISCHE WOCHENSCHRIFT I I . JAHRGANG Nr . xx I2. MARZ x932

    0BERSICHTEN. DAS PROBLEM DER BILDUNGSSTATTEN DES

    GALLENFARBSTOFFES*. Won

    Prof. Dr. F. ROSENTIIAL. Aus der Inneren Abteilung des Krankenhauses der Deutsch-Israelitischen Gemeinde

    zu Hamburg.

    Die klassischen Untersuchungeii yon MINKOWSKI und NAUNYN fiber das Ausbleiben des AsHa-Ikterus bei leber- exstirpierten V6geln haben lange Zeit die scheinbar un- erschfitterliche Grundlage der Lehre yon der Bildungsst~tte des Gallenfarbstoffes und yon der Pathogenese des Ikterus gebildet. Sie haben die Probleme der ihnen vorangehenden Zeit dahin gekl~rt, dab im Mittelpunkte der Ikteruspatho- genese die Leber steht, und sie sind den Problemen der nach ihnen kommenden Zeit durch den Nachweis vorausgeeilt, dab es auch eiiie Gallenfarbstoffbildung auBerhalb der Leber- zellen in endothelialen, blutk6rperchenspeichernden und eisenffihrenden Zellen der Leber, der Milz und des Knochen- markes gibt. Das AusmaB dieser -- nach der heutigen 13e- zeichnung -- reticuloendothelialen Gallenfarbstoffbildung haben MINKOWSKI und NAUNYN nicht ffir belangreich gesch~ttzt. Sie sahen in den epithelialen Leberzellen die Hauptbildungs- st~tte des Gallenfarbstoffes, und MINI~OWSKI hat dieser l)ber- zeugung eine richtunggebende Fassung gegeben, die ffir die klinischen Anschauungen der n~chsten Jahrzehnte maB- gebend blieb: ,,Die M6glichkeit einer extrahepatischen oder ,extrahepatocellulXren' Gallenfarbstoffbildung beweist noch nicht die Existenz eines ,anhepatogenen' Ikterus."

    Unter dem Eindrucke yon der groBen 13edeutung der Milz ffir den Entstehungsmechanismus hXmolytischer Krankheits- bilder, deren Kenntnis dutch die Arbeiten 13ANTIS ulld die Minkowskische Entdeckung des h~molytischen Ikterus ein- geleitet wird, begann Anfang unseres Jahrhunderts auch eine neue Durcharbeitung der bisherigen pathophysiologisehen Grundlagen fttr die BildungsstXtten des Gallenfarbstoffes. Die Etappen dieses Weges sind gekennzeichnet durch den Ausbau der Lehre yon der extrahepatischen und extrahepato- cellul~ren 13ildung des Gallenfarbstoffes, die wiederum in der Aschotfschen Lehre vom reticuloendothelialen Ikterus ihren morphologischen Ausdruck Iindet, durch den Nachweis yon ]- I I JMANS VAN DEN ]~I~RGH Von dem Vorkommen zweier verschiedener t~eaktionsformen des 13ilirubins im Serum nichth/imolytischer und h/~molytischer Ikterusformen und schlieBlich durch die groBen Untersuchungen yon MANN und MAGATH fiber die Folgen der Leberexstirpation beim SXuge- tier. So steht die im vorigen Jahrhundert durch MINKOWSKI und NAUNN scheinbar gel6ste Hauptfrage des Ikterus- problems yon neuem im Mittelpunkte der Diskussion: Ist die Leberzelle, wie I~V[INKOWSKI und NAI:NYN aus ihren Ver- suchen erschlossen, wirklich die Hauptbildungsst~ttte des Gallenfarbstoffes, hinter der eine reticuloendotheliale Eiit- stehung des Gallenfarbstoffes zurficktritt, oder stellen gem~tg der Aschoifschen Lehre die Zel!en des reticuloendothelialen Systems die eigentliche 13ildungsst~Ltte des Gallenfarbstoffes dar, der yon der Leberzelle nur ausgeschieden, aber nicht gebildet wird ?

    In einer frfiheren Mitteilung dieser Wochenschrift und einer Reihe hieran sich anschlieBender experimenteller Ar- beiten, die gemeinschaftlich mit MELCHIOR und LICHT durch- geffihrt wurden, haben wir darzulegen Versucht, daB, so groge Anregungen auch yon der Aschoffschen Lehre ffir die

    * Nach einem Vortrage im Biologischen Verein Hamburg.

    Klinische Wochenschrift, iL Jahrg.

    Ikterusforschung ausgegangen sind, doch das Fundament der Lehre yon dem Primat der reticuloendothelialen Entstehung des Gallenfarbstoffes nicht gesichert erseheint: Fiir die Klarlegung der hier noeh miteinander ringenden Anschau- ungen muB zunXchst folgendes als Diskussionsbasis voraus- geschickt werden : Nicht um die Frage, ob im Reticuloendothel eine Gallenfarbstoffbildung fiberhaupt mSglich ist, geht heute der Streit; denn diese Tatsache ist ja yon )r und NAVNYN zuerst erkannt worden und durch eiiie Ffille weiterer Beobachtungen gesichert. Die Streitfrage geht vielmehr damn, ob sich im Sinne ASCHOFFS die Gallenfarbstoffbildung nut im Reticuloendothel und nicht in der Leberzelle vollzieht, oder ob im Rahmen der gesamten Gallenfarbstoffproduktion dem Leberepithel eine maBgebende 13edeutung bei der 13e- reitung des Gallenfarbstoffes zukommt.

    Das Beweismaterial, das die Anh~tnger der beiden tiich- tungen als Grfinde und Gegengrfinde heranziehen, 1/~Bt sich je nach den angewandten Methoden gruppieren in: histo- chemische, biochemische und experimentelle 13efunde.

    Die histoehemischen Grundlagen der Lehre vonder reticulo- endothelialen Entstehung des Gallen]arbstoHs.

    Den Ausgangspunkt der Aschoffschen Lehre bilden be- kanntlich die t3efunde yon McNEE, dab schon normalerweise die Sternzellen der Tauben- und G~nselebern rote Blutk6rper- chen phagocytieren und eine diffuse Eisenreaktion zeigen. Beim fiberstfirzten Blutuntergange des AsH3-Ikterus steigern sich diese 13ilder: Neben der vermehrten Erythrophagocytose und H~mosiderose erscheint auch Gallenfarbstcff in dell Kupfferschen Zellen, der nicht als ein phagocytiertes, son- dern als ein in den Reticuloendothelien gebildetea Abbau- produkt aufgefaBt wird. Demgegeniiber haben wir frfiher eingewendet -- und einen ~thnlichen Standpunkt haben z. t3. auch ~XlAUNYN sowie SCHILLING und KANNER vertreten - - , dab das Auftreten yon IlXmosiderin und Gallenpigment in den Reticuloendothelien nicht bzw. IIicht allein Zeichen einer endothelialen Bilirubinbildung zu sein braucht, sondern kraft des enormen, raschen Speicherungsverm6gens des Sternzellen- apparates auch Ausdruck einer sekund~ren resorptiven Auf- nahme yon 131uttriinlmern und Biliverdin aus dem Kreislaufe sein kann. ,,Diese Zellen scheinen alles aufzunehmen, was ihnen zugeffihrt wird, und auch den Gallenfarbstoff, den sie nicht gebildet haben" (NAIJNYN). Da dieser Vorstellung auch nach der Ansicht ASCHOFFS ,,durchaus Raum gegebeii werden muB", so ist es bei dem Auftreten von HXmosiderin und Gallenfarbstoff in den Sternzellen des AsH3-vergifteten Vogels zum mindesten nicht abgrenzbar, was hier Produktions- ph~nomen oder Resorptionsph~nomen ist, und solange solche Unsicherheiten ftir die Deutung der mikroskopischen Befunde bestehen, ist somit mit histologischen Methodeii nichts Sieheres fiber den Anteil des Reticuloendothels an der ge- samten Gallenfarbstoffbildung zu ermitteln. Das gleiche gilt auch fiir die unter ASCHOFFS Leitung ausgeffihrten Versuche I~ODAMAS, der in den Frfihstadien der Phenylhydrazin- vergiftung der Taube und der Toluylendiaminvergiftung des Hundes sogar noch vor Auftreten des Gallenfarbstoffes im Serum Ver~nderungen an den Kupfferschen Sternzellen, da- gegen nicht an den Leberzellen fand. Wenn ASCHOFF in diesem histologisch frtih erfaBbaren lebhaften Tiitigkeits- zustand des Sternzellenapparates einen ttinweis auf die maB- gebende T~tigkeit des Reticuloendothels bei der Gallenfarb- stoffbildung sieht, so 1/~gt sich einer solchen Deutung entgegen- halten, dab solche 13ilder prinzipiell sich nicht yon den

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    ]3ildern unterscheiden, wie wir sic nach der in t raven6sen In jekt ion der versch iedenar t igs ten Spe ichersubstanzen an den Kupf ferschen Sternzel len zu sehen gewohnt sind. Be- r f icks icht igt man, mi t welcher Heft igkei t und P16tzl ichkeit die Sternzel len alle Ar ten yon kre is lauf f remden Substanzen

    - - sowohl F remdk6rper wie Stof fwechselprodukte -- nach Ar t eines endothel ia len Schutzapparates (NATHAN, SCHILLING) rasch in s ich au fnehmen und zu kondens ieren verm6gen, wie auch unter solchen exper imente l len Bed ingungen sich die ersten h isto logischen Ver~inderungen am Ret icu loendothel und n icht an den Leberzel len darbieten, so ist es auch n icht verwunder l ich, dal3 sich auch be im Arsenwasserstoff - und To luy lend iamin ik terus die ersten s ichtbaren Ver , inderungen einer gesteigerten Zellt~itigkeit an den I (upf ferschen Stern- zellen abspielen. Vqir sehen den entsprechenden Prozel3, der bei so lchen Ik terus formen mi t dem Auf t re ten und der Vermehrung der grfinen, sidero- und ery throphagen Zellen sich abspielt , im Pr inz ip aueh z. ]3. naeh der in t raven6sen I4ol largolzufuhr, nach welcher gleichfalls zuerst der Stern- ze l lenapparat in einen gesteigerten T~t igke i tszustand geriit, bevor i rgendwelche auffiill ige Ver i inderungen an den Leber- zellen in die Ersche inung treten. Mit solchen ]~inwiinden soll gewil3 n icht die Ex is tenz einer ret icu loendothel ia len Gal lenfarbstof fb i ldung geleugnet werden, abet entscheidende Schlfisse fiber ihren Umfang oder gar zugunsten ihres P r imats k6nnen jedenfal ls aus solchen histologischen ]3eobachtungen n ieht gezogen werden.

    Die Allgemeingiiltigkeit der yon der Aschoffschen Schule fest- gestellten histologischen Ergebnisse wird fibrigens dureh dic Fest- stellungen LEPEHNES selbst in Frage gestellt, daf3 bereits beinl Kaninchen dic Reticuloendothelien nicht die gleiche entscheidende l~olle bei der Gallenfarbstoffbildung wie beim Vogel und beim Hunde spielen sollen. Gegen die I)eutung LEP~HNES, dab beim Kaninchen die Bil irubinbildung sich vielleicht unter dem Einfiusse fermentativer humoraler Kr~ifte im str6menden Blut vollziehen k6nne, ist einzuwenden, dab eine solche Entstehung des Gallen- farbstoffes bisher nicht bewiesen ist (RICH, ERNST und MALAY), und dab bei einem so kardinalen Vorgange, wie ihn der Blutabbau und die Gallenfarbstoffbildung darstellen, tiefgehende Unterschiede der Bil irubinbildung bei den verschiedenen Tieren wenig wahr- scheinlich sind.

    ]3erf icksichtigt man welter, dal3 die Anwesenhe i t des Gal lenfarbstof fes im histo logischen ]3ilde durch Verdf innung, durch zu rasche Abgabe, durch kolloidale ]3indungen u. a. m. verschle iert werden kann, so werden die groBen Schwierig- ke i ten erkennbar , die yon vornhere in jedem Versuche einer h isto logischen Er fassung der B i ldungsst~t ten des Gallen- farbstoffes entgegenstehen. Er kann gespeichert, eingedickt, gef lockt in den tZeticuloendothel iel l vorhanden sein, die ihn n ieht gebi ldet haben, und er kann uns ichtbar oder f iberhaupt n icht in den Zellen vorhanden sein, die in V~irklichkeit als seine e igent l ichen Hauptb i ldungsst i i t ten anzusprechen sind. Dazu kommt, dai3 das histologische Prob lem des sog. Bili- rubineiaens keineswegs h inre ichend gekl~irt ist. Selbst wenn man das in den Kupf ferschen Sternzel len zusammen mi t der ]~rythrophagocytose erscheinende H~imosiderii1 in der Haupt - sache auf e inen endothel ia len I - I i imoglobinabbau zurfick- zuff ihren geneigt ist, so l~il3t sich doch n ieht mi t S icherheit behaupten , dab dieser Vorgang ffir e inen H~moglob inabbau gerade in der R ichtung des Gal lenfarbstoffes spricht. Jeden- falls l iegt der h istochemisehe Mechanismus der lokalen Gallen- farbstof fb i ldung in ]31utergfissen, sofern wit ihn als P ro to typ der anhepat i schen Gal lenfarbstof fb i ldung ansehen dfirfen, n icht so einfach, dab I-t~imatoidin- (= ]3ilirubin-) B i ldung in einer i rgendwie engeren ]3eziehung zum Hi imosider in s teht (I~EUMANN, HUECK, LUBARSCH, OBERNDORFER). Im Gegen- teil, es schenen sictx sogar bei der lokalen ]3i l i rubinbi ldung beide I (6rper h is tochemisch auszuschliel3en.

    So kommt es bei dem lokalen Abbau des bereits aus den Ery- throcyten ausgelaugten I~iimoglobins zur 13ilirubinablagerung, w~hrend das hierbei abgespaltene Eisen unsichtbar bleibt. Um- gekehrt kommt es, wenn rote BIutk6rperchen oder ihre Trfimmer innerhalb yon Makrophagen verarbeitet werden, zum H~mosiderin- Niederschlag, ohne dal3 Gallenfarbstoff nachweisbar wird. u einem histochemischen Zusammengehen zwischen H~matoidin und I-Ii~mosiderin kann somit, wenigstens bei der lokalen 13ilirubin-

    bildung, keine Rede sein. Verfolgt man zudem, wie dies HuEcx-getan hat, bei den verschiedenen experimentellen und klinischen iKrank- heitsbildern die Zusammenh~nge zwischen Blutk6rperchenspeiche- rung, Siderose und Gallenfarbstoffbildung, so st613t man gleichfalls auf eine solche Ffille wechselnder 13efunde, dab yon einem Parallelis- mus zwischen diesen Worg~ngen nicht gesprochen werden kann. So weist auch 1V~EULENGRACHT in seiner Monographie des h~molyti- sehen Ikterus nachdr~cklich darauf hin, wie trotz der positiven Befunde EI~VlNGERS mall auff~llig inkonstant gerade hier einer Erythrophagocytose und H~mosiderose in den l%ticuloendothelien begegnet. Auch LEPEHNE hat beim Weilschen Icterus infectiosus das Vorkommen yon Blutk6rperchentr~mmern und Eisenpigment in den l~eticuloendothelien ill Beziehung zur Gallenfarbstoffbildung zu bringen versucht, land aber gleichfalls kein Parallelgehen der histologischen Befunde.

    Natf i r l ich beweisen auch solche d ivergenten ]3efunde letzten Endes n ichts gegen eine ret iculoendothel ia le Ent - s tehung des Bi l i rubins; denn es bleibt, was auch I-IuEcK in seiner Darste l lung der patho log ischen P igmente besonders betont , stets die M6gl ichkeit bestehen, dab bei ikter ischen hAmolyt ischen I~rankheitsprozessen das be im H~moglobin- abbau frei werdende F-isell in maskierter , durch h istochemische Reakt ionen bisher n icht erfaBbarer Form oder in zu d firmer L6sung innerha lb der Zellen auf t re ten kann, und dab anderer- seits bei n icht ik ter ischen I~rankhei ten mi t betr~cht l icher endo- thel ia ler Siderose der Gal lenfarbstoff a lsbald den Leberzel len weitergegeben und durch die Gal lenwege ausgeschieden wird. Immerh in wird man angesichts solcher Befunde die Frage aufwerfen dfirfen, ob das Auf t reten yon E isenp igment in den Ret icu loendothel ien wirkl ich als Test f fir eine endothel iMe B i l i rub inb i ldung verwertet werden kann, und ob n icht viel- le icht die 13i l irubinbi ldung eher sogar mi t dem Auf t reten f~rberisch n icht erfaBbarer ]~isenverbindungen einhergeht. Wir sind daher der gleichen Ans icht wie LEPEHNE, dab die Frage des ]3il irubineisens vorl~ufig h is tochemisch f iberhaupt n icht 16sbar ist.

    Welchen Schwierigkeiten eine rein histologisch orientierte Be- trachtung des Gesamtproblems begegnen kann, zeigt ill besonders charakteristischer ~Weise das folgende Beispiel: Nach Entfernung der l~attenmilz, die framer Eisen ill l~ulpa - und Reticnlumzellen ent- hglt, ger~it der Sternzellenapparat der Leber in eine -- scheinbar kompensatorische -- lebhaft gesteigerte Zelltiitigkeit. Die Kupffer- schen Sternzellen erscheinen an Zahl vermehrt und zum Tell ins ]~lut abgestol3en, sic speichern rote Blutk6rperchen, gr6Bere und kleinere H~moglobintropfen und zeigen eine bald diffuse, bald mehr k6rnige Eisenreaktion (L~PEHNE). Auch bei der Maus land ~r t3. SCHMIDI nach Milzexstirpation eine starke Hgmosiderose sowie fast lymphomartige Wucherungen der Sternzellen der Leber. Er sprich...