Das Problem der Bildungssttten des Gallenfarbstoffes

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    10-Aug-2016

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KLINISCHE WOCHENSCHRIFT I I . JAHRGANG Nr . xx I2. MARZ x932 0BERSICHTEN. DAS PROBLEM DER BILDUNGSSTATTEN DES GALLENFARBSTOFFES*. Won Prof. Dr. F. ROSENTIIAL. Aus der Inneren Abteilung des Krankenhauses der Deutsch-Israelitischen Gemeinde zu Hamburg. Die klassischen Untersuchungeii yon MINKOWSKI und NAUNYN fiber das Ausbleiben des AsHa-Ikterus bei leber- exstirpierten V6geln haben lange Zeit die scheinbar un- erschfitterliche Grundlage der Lehre yon der Bildungsst~tte des Gallenfarbstoffes und yon der Pathogenese des Ikterus gebildet. Sie haben die Probleme der ihnen vorangehenden Zeit dahin gekl~rt, dab im Mittelpunkte der Ikteruspatho- genese die Leber steht, und sie sind den Problemen der nach ihnen kommenden Zeit durch den Nachweis vorausgeeilt, dab es auch eiiie Gallenfarbstoffbildung auBerhalb der Leber- zellen in endothelialen, blutk6rperchenspeichernden und eisenffihrenden Zellen der Leber, der Milz und des Knochen- markes gibt. Das AusmaB dieser -- nach der heutigen 13e- zeichnung -- reticuloendothelialen Gallenfarbstoffbildung haben MINKOWSKI und NAUNYN nicht ffir belangreich gesch~ttzt. Sie sahen in den epithelialen Leberzellen die Hauptbildungs- st~tte des Gallenfarbstoffes, und MINI~OWSKI hat dieser l)ber- zeugung eine richtunggebende Fassung gegeben, die ffir die klinischen Anschauungen der n~chsten Jahrzehnte maB- gebend blieb: ,,Die M6glichkeit einer extrahepatischen oder ,extrahepatocellulXren' Gallenfarbstoffbildung beweist noch nicht die Existenz eines ,anhepatogenen' Ikterus." Unter dem Eindrucke yon der groBen 13edeutung der Milz ffir den Entstehungsmechanismus hXmolytischer Krankheits- bilder, deren Kenntnis dutch die Arbeiten 13ANTIS ulld die Minkowskische Entdeckung des h~molytischen Ikterus ein- geleitet wird, begann Anfang unseres Jahrhunderts auch eine neue Durcharbeitung der bisherigen pathophysiologisehen Grundlagen fttr die BildungsstXtten des Gallenfarbstoffes. Die Etappen dieses Weges sind gekennzeichnet durch den Ausbau der Lehre yon der extrahepatischen und extrahepato- cellul~ren 13ildung des Gallenfarbstoffes, die wiederum in der Aschotfschen Lehre vom reticuloendothelialen Ikterus ihren morphologischen Ausdruck Iindet, durch den Nachweis yon ]- I I JMANS VAN DEN ]~I~RGH Von dem Vorkommen zweier verschiedener t~eaktionsformen des 13ilirubins im Serum nichth/imolytischer und h/~molytischer Ikterusformen und schlieBlich durch die groBen Untersuchungen yon MANN und MAGATH fiber die Folgen der Leberexstirpation beim SXuge- tier. So steht die im vorigen Jahrhundert durch MINKOWSKI und NAUNN scheinbar gel6ste Hauptfrage des Ikterus- problems yon neuem im Mittelpunkte der Diskussion: Ist die Leberzelle, wie I~V[INKOWSKI und NAI:NYN aus ihren Ver- suchen erschlossen, wirklich die Hauptbildungsst~ttte des Gallenfarbstoffes, hinter der eine reticuloendotheliale Eiit- stehung des Gallenfarbstoffes zurficktritt, oder stellen gem~tg der Aschoifschen Lehre die Zel!en des reticuloendothelialen Systems die eigentliche 13ildungsst~Ltte des Gallenfarbstoffes dar, der yon der Leberzelle nur ausgeschieden, aber nicht gebildet wird ? In einer frfiheren Mitteilung dieser Wochenschrift und einer Reihe hieran sich anschlieBender experimenteller Ar- beiten, die gemeinschaftlich mit MELCHIOR und LICHT durch- geffihrt wurden, haben wir darzulegen Versucht, daB, so groge Anregungen auch yon der Aschoffschen Lehre ffir die * Nach einem Vortrage im Biologischen Verein Hamburg. Klinische Wochenschrift, iL Jahrg. Ikterusforschung ausgegangen sind, doch das Fundament der Lehre yon dem Primat der reticuloendothelialen Entstehung des Gallenfarbstoffes nicht gesichert erseheint: Fiir die Klarlegung der hier noeh miteinander ringenden Anschau- ungen muB zunXchst folgendes als Diskussionsbasis voraus- geschickt werden : Nicht um die Frage, ob im Reticuloendothel eine Gallenfarbstoffbildung fiberhaupt mSglich ist, geht heute der Streit; denn diese Tatsache ist ja yon )r und NAVNYN zuerst erkannt worden und durch eiiie Ffille weiterer Beobachtungen gesichert. Die Streitfrage geht vielmehr damn, ob sich im Sinne ASCHOFFS die Gallenfarbstoffbildung nut im Reticuloendothel und nicht in der Leberzelle vollzieht, oder ob im Rahmen der gesamten Gallenfarbstoffproduktion dem Leberepithel eine maBgebende 13edeutung bei der 13e- reitung des Gallenfarbstoffes zukommt. Das Beweismaterial, das die Anh~tnger der beiden tiich- tungen als Grfinde und Gegengrfinde heranziehen, 1/~Bt sich je nach den angewandten Methoden gruppieren in: histo- chemische, biochemische und experimentelle 13efunde. Die histoehemischen Grundlagen der Lehre vonder reticulo- endothelialen Entstehung des Gallen]arbstoHs. Den Ausgangspunkt der Aschoffschen Lehre bilden be- kanntlich die t3efunde yon McNEE, dab schon normalerweise die Sternzellen der Tauben- und G~nselebern rote Blutk6rper- chen phagocytieren und eine diffuse Eisenreaktion zeigen. Beim fiberstfirzten Blutuntergange des AsH3-Ikterus steigern sich diese 13ilder: Neben der vermehrten Erythrophagocytose und H~mosiderose erscheint auch Gallenfarbstcff in dell Kupfferschen Zellen, der nicht als ein phagocytiertes, son- dern als ein in den Reticuloendothelien gebildetea Abbau- produkt aufgefaBt wird. Demgegeniiber haben wir frfiher eingewendet -- und einen ~thnlichen Standpunkt haben z. t3. auch ~XlAUNYN sowie SCHILLING und KANNER vertreten - - , dab das Auftreten yon IlXmosiderin und Gallenpigment in den Reticuloendothelien nicht bzw. IIicht allein Zeichen einer endothelialen Bilirubinbildung zu sein braucht, sondern kraft des enormen, raschen Speicherungsverm6gens des Sternzellen- apparates auch Ausdruck einer sekund~ren resorptiven Auf- nahme yon 131uttriinlmern und Biliverdin aus dem Kreislaufe sein kann. ,,Diese Zellen scheinen alles aufzunehmen, was ihnen zugeffihrt wird, und auch den Gallenfarbstoff, den sie nicht gebildet haben" (NAIJNYN). Da dieser Vorstellung auch nach der Ansicht ASCHOFFS ,,durchaus Raum gegebeii werden muB", so ist es bei dem Auftreten von HXmosiderin und Gallenfarbstoff in den Sternzellen des AsH3-vergifteten Vogels zum mindesten nicht abgrenzbar, was hier Produktions- ph~nomen oder Resorptionsph~nomen ist, und solange solche Unsicherheiten ftir die Deutung der mikroskopischen Befunde bestehen, ist somit mit histologischen Methodeii nichts Sieheres fiber den Anteil des Reticuloendothels an der ge- samten Gallenfarbstoffbildung zu ermitteln. Das gleiche gilt auch fiir die unter ASCHOFFS Leitung ausgeffihrten Versuche I~ODAMAS, der in den Frfihstadien der Phenylhydrazin- vergiftung der Taube und der Toluylendiaminvergiftung des Hundes sogar noch vor Auftreten des Gallenfarbstoffes im Serum Ver~nderungen an den Kupfferschen Sternzellen, da- gegen nicht an den Leberzellen fand. Wenn ASCHOFF in diesem histologisch frtih erfaBbaren lebhaften Tiitigkeits- zustand des Sternzellenapparates einen ttinweis auf die maB- gebende T~tigkeit des Reticuloendothels bei der Gallenfarb- stoffbildung sieht, so 1/~gt sich einer solchen Deutung entgegen- halten, dab solche 13ilder prinzipiell sich nicht yon den 31 442 KL IN ISCHE WOCHENSCHRIFT . I I . JAH IZGANG.~ Nr . ~I 12. MARZ x932 ]3ildern unterscheiden, wie wir sic nach der in t raven6sen In jekt ion der versch iedenar t igs ten Spe ichersubstanzen an den Kupf ferschen Sternzel len zu sehen gewohnt sind. Be- r f icks icht igt man, mi t welcher Heft igkei t und P16tzl ichkeit die Sternzel len alle Ar ten yon kre is lauf f remden Substanzen - - sowohl F remdk6rper wie Stof fwechselprodukte -- nach Ar t eines endothel ia len Schutzapparates (NATHAN, SCHILLING) rasch in s ich au fnehmen und zu kondens ieren verm6gen, wie auch unter solchen exper imente l len Bed ingungen sich die ersten h isto logischen Ver~inderungen am Ret icu loendothel und n icht an den Leberzel len darbieten, so ist es auch n icht verwunder l ich, dal3 sich auch be im Arsenwasserstoff - und To luy lend iamin ik terus die ersten s ichtbaren Ver , inderungen einer gesteigerten Zellt~itigkeit an den I (upf ferschen Stern- zellen abspielen. Vqir sehen den entsprechenden Prozel3, der bei so lchen Ik terus formen mi t dem Auf t re ten und der Vermehrung der grfinen, sidero- und ery throphagen Zellen sich abspielt , im Pr inz ip aueh z. ]3. naeh der in t raven6sen I4ol largolzufuhr, nach welcher gleichfalls zuerst der Stern- ze l lenapparat in einen gesteigerten T~t igke i tszustand geriit, bevor i rgendwelche auffiill ige Ver i inderungen an den Leber- zellen in die Ersche inung treten. Mit solchen ]~inwiinden soll gewil3 n icht die Ex is tenz einer ret icu loendothel ia len Gal lenfarbstof fb i ldung geleugnet werden, abet entscheidende Schlfisse fiber ihren Umfang oder gar zugunsten ihres P r imats k6nnen jedenfal ls aus solchen histologischen ]3eobachtungen n ieht gezogen werden. Die Allgemeingiiltigkeit der yon der Aschoffschen Schule fest- gestellten histologischen Ergebnisse wird fibrigens dureh dic Fest- stellungen LEPEHNES selbst in Frage gestellt, daf3 bereits beinl Kaninchen dic Reticuloendothelien nicht die gleiche entscheidende l~olle bei der Gallenfarbstoffbildung wie beim Vogel und beim Hunde spielen sollen. Gegen die I)eutung LEP~HNES, dab beim Kaninchen die Bil irubinbildung sich vielleicht unter dem Einfiusse fermentativer humoraler Kr~ifte im str6menden Blut vollziehen k6nne, ist einzuwenden, dab eine solche Entstehung des Gallen- farbstoffes bisher nicht bewiesen ist (RICH, ERNST und MALAY), und dab bei einem so kardinalen Vorgange, wie ihn der Blutabbau und die Gallenfarbstoffbildung darstellen, tiefgehende Unterschiede der Bil irubinbildung bei den verschiedenen Tieren wenig wahr- scheinlich sind. ]3erf icksichtigt man welter, dal3 die Anwesenhe i t des Gal lenfarbstof fes im histo logischen ]3ilde durch Verdf innung, durch zu rasche Abgabe, durch kolloidale ]3indungen u. a. m. verschle iert werden kann, so werden die groBen Schwierig- ke i ten erkennbar , die yon vornhere in jedem Versuche einer h isto logischen Er fassung der B i ldungsst~t ten des Gallen- farbstoffes entgegenstehen. Er kann gespeichert, eingedickt, gef lockt in den tZeticuloendothel iel l vorhanden sein, die ihn n ieht gebi ldet haben, und er kann uns ichtbar oder f iberhaupt n icht in den Zellen vorhanden sein, die in V~irklichkeit als seine e igent l ichen Hauptb i ldungsst i i t ten anzusprechen sind. Dazu kommt, dai3 das histologische Prob lem des sog. Bili- rubineiaens keineswegs h inre ichend gekl~irt ist. Selbst wenn man das in den Kupf ferschen Sternzel len zusammen mi t der ]~rythrophagocytose erscheinende H~imosiderii1 in der Haupt - sache auf e inen endothel ia len I - I i imoglobinabbau zurfick- zuff ihren geneigt ist, so l~il3t sich doch n ieht mi t S icherheit behaupten , dab dieser Vorgang ffir e inen H~moglob inabbau gerade in der R ichtung des Gal lenfarbstoffes spricht. Jeden- falls l iegt der h istochemisehe Mechanismus der lokalen Gallen- farbstof fb i ldung in ]31utergfissen, sofern wit ihn als P ro to typ der anhepat i schen Gal lenfarbstof fb i ldung ansehen dfirfen, n icht so einfach, dab I-t~imatoidin- (= ]3ilirubin-) B i ldung in einer i rgendwie engeren ]3eziehung zum Hi imosider in s teht (I~EUMANN, HUECK, LUBARSCH, OBERNDORFER). Im Gegen- teil, es schenen sictx sogar bei der lokalen ]3i l i rubinbi ldung beide I (6rper h is tochemisch auszuschliel3en. So kommt es bei dem lokalen Abbau des bereits aus den Ery- throcyten ausgelaugten I~iimoglobins zur 13ilirubinablagerung, w~hrend das hierbei abgespaltene Eisen unsichtbar bleibt. Um- gekehrt kommt es, wenn rote BIutk6rperchen oder ihre Trfimmer innerhalb yon Makrophagen verarbeitet werden, zum H~mosiderin- Niederschlag, ohne dal3 Gallenfarbstoff nachweisbar wird. u einem histochemischen Zusammengehen zwischen H~matoidin und I-Ii~mosiderin kann somit, wenigstens bei der lokalen 13ilirubin- bildung, keine Rede sein. Verfolgt man zudem, wie dies HuEcx-getan hat, bei den verschiedenen experimentellen und klinischen iKrank- heitsbildern die Zusammenh~nge zwischen Blutk6rperchenspeiche- rung, Siderose und Gallenfarbstoffbildung, so st613t man gleichfalls auf eine solche Ffille wechselnder 13efunde, dab yon einem Parallelis- mus zwischen diesen Worg~ngen nicht gesprochen werden kann. So weist auch 1V~EULENGRACHT in seiner Monographie des h~molyti- sehen Ikterus nachdr~cklich darauf hin, wie trotz der positiven Befunde EI~VlNGERS mall auff~llig inkonstant gerade hier einer Erythrophagocytose und H~mosiderose in den l%ticuloendothelien begegnet. Auch LEPEHNE hat beim Weilschen Icterus infectiosus das Vorkommen yon Blutk6rperchentr~mmern und Eisenpigment in den l~eticuloendothelien ill Beziehung zur Gallenfarbstoffbildung zu bringen versucht, land aber gleichfalls kein Parallelgehen der histologischen Befunde. Natf i r l ich beweisen auch solche d ivergenten ]3efunde letzten Endes n ichts gegen eine ret iculoendothel ia le Ent - s tehung des Bi l i rubins; denn es bleibt, was auch I-IuEcK in seiner Darste l lung der patho log ischen P igmente besonders betont , stets die M6gl ichkeit bestehen, dab bei ikter ischen hAmolyt ischen I~rankheitsprozessen das be im H~moglobin- abbau frei werdende F-isell in maskierter , durch h istochemische Reakt ionen bisher n icht erfaBbarer Form oder in zu d firmer L6sung innerha lb der Zellen auf t re ten kann, und dab anderer- seits bei n icht ik ter ischen I~rankhei ten mi t betr~cht l icher endo- thel ia ler Siderose der Gal lenfarbstoff a lsbald den Leberzel len weitergegeben und durch die Gal lenwege ausgeschieden wird. Immerh in wird man angesichts solcher Befunde die Frage aufwerfen dfirfen, ob das Auf t reten yon E isenp igment in den Ret icu loendothel ien wirkl ich als Test f fir eine endothel iMe B i l i rub inb i ldung verwertet werden kann, und ob n icht viel- le icht die 13i l irubinbi ldung eher sogar mi t dem Auf t reten f~rberisch n icht erfaBbarer ]~isenverbindungen einhergeht. Wir sind daher der gleichen Ans icht wie LEPEHNE, dab die Frage des ]3il irubineisens vorl~ufig h is tochemisch f iberhaupt n icht 16sbar ist. Welchen Schwierigkeiten eine rein histologisch orientierte Be- trachtung des Gesamtproblems begegnen kann, zeigt ill besonders charakteristischer ~Weise das folgende Beispiel: Nach Entfernung der l~attenmilz, die framer Eisen ill l~ulpa - und Reticnlumzellen ent- hglt, ger~it der Sternzellenapparat der Leber in eine -- scheinbar kompensatorische -- lebhaft gesteigerte Zelltiitigkeit. Die Kupffer- schen Sternzellen erscheinen an Zahl vermehrt und zum Tell ins ]~lut abgestol3en, sic speichern rote Blutk6rperchen, gr6Bere und kleinere H~moglobintropfen und zeigen eine bald diffuse, bald mehr k6rnige Eisenreaktion (L~PEHNE). Auch bei der Maus land ~r t3. SCHMIDI nach Milzexstirpation eine starke Hgmosiderose sowie fast lymphomartige Wucherungen der Sternzellen der Leber. Er spricht direkl yon einem ,,Milzersatz" durch die Sternzellen. Heute wissen wit dureh die Untersuehungen "con LAIJDA und SCHWARZ, dal3 die Eisenvermehrung in den Kupfferschen Stern- zellen nicht auf einer vikariierenden l~unktionsflbernahme naeh Milzexstirpation beruht, sondern Iediglich der Ausdruek eines ver- mehrten 131utunterganges ist : infolge der sich in der milzlosen l~atte (M. MAYER) und oft auch in der milzlosen Maus (ScI~ILLINO) ent- wickelnden Bartonellenaniimie. Werden die Ratten vor der Milz- exstirpation durch Salvarsanvorbehandlung gegen den Ausbruch der 13artonelleninfektion geschfltzt, so bleibt die Sternzellensiderose v611ig aus (ScHWARZ). SO l~iBt sich yore histo logischen Standpunkte fiber die ]3eziehungen des 1Reticuloendothels und der Leberzel len zur Gal lenfarbstof fb i ldung nach unseren heut igen t (enntn issen zusammenfassend etwa folgendes sagen: So wahrscheinl ich auch eine ]3eteil igung der" Ret icu loendothel ien am Hgmoglobin- abbau und an der Gal lenfarbstof fb i ldung ist, so ist doch auf Grund der mikroskopischen Bi lder l ind der hierbei heran- gezogeI!en 1Vfethoden ein e indeut iger ]3eweis ffir eine fiber- ragende Bedeutung des ret icu loendothel ia len Zel lsystems bei der Bere i tung des ]3il irubins bisher n icht erbracht . Umge- kehr t fehl t al lerdings -- und in dieser Festste l lung l iegt der grol3e Impu ls der Arbe i ten der Aschoffschen Schnle ffir die Ik terus forschung -- auch ein f iberzeugender histologischer ]3eweis Ifir eine mal3gebende Rolle der Leberzel le bei der Gal lenfarbstof fb i ldung. Ob andere histologische Methoden (z. B. yon FORSGREN) ZU k lareren F. inbl icken in das histo- chemische Prob lem der Gal lenfarbstof fb i ldung ff ihren k6n- nen, b le ibt abzuwarten. x2. M,~RZ x932 Die biochemischen Grundlagen der Lehre yon der reticuloendo- thelialen Entstehung des Gallen]arbsto]]es. Die Aufdeckung der beiden versch iedenen Reakt ionsar ten des Gal lenfarbstoffes im Serum h~tmolytischer und mecha- nischer bzw. hepatotox ischer Ik terus formen durch HUMANS VAN DEN BERGH ist ftir ASCHOFF eine weitere Stfitze ftir seine Lehre von der Gal lenfarbstof fb i ldung im ret icu loendothel ia len System. Im wei teren Ausbau der Ansehauungen des holl~n- d ischen Forschers und LEPEHNES s ieht er in dem Bi l i rubin mi t ind i rekter D iazoreakt ion den aus den Ret icu loendothel ien unver~nder t in die B lu tbahn abgegebenen Gal lenfarbstoff , wS, h rend das B i l i rub in mi t d i rekter D iazoreakt ion berei ts Abwand lungen unbekannter Ar t bei der Ausscheidung durch die Leberzel len und die Gallenwege er fahren hat . Solche Zu- sammenh~tnge scheinen ihm durch die verg le ichenden Unter - suchungen KODAMAS begrf indet, der -- sowohl bei experi- mente l len Ik terus formen mi t gesteigertem B lu tuntergang wie im Verlaufe des mechan ischen Ik terus nach Choledochus- unterb indung -- im Stad ium der ind i rekten ]:) iazoreaktion nur VerAnderungen in den Sternzel len, im Stad ium der promp- ten d i rekten Reakt ion aber auch Ga l lenthromben und dila- t ierte Gal lencapi l laren Ms Zeichen einer Rt i cks tauung der fert igen Galle antraf . Das Serumbi l i rub in mi t ind i rekter D iazoreakt ion ist mi th in nach ASCHOFF der im Reticulo- endothel gebi ldete Gal lenfarbstof f , ,vor der Leberzel le", das B i l i rub in mi t d i rekter Diazoreakt ion der gleictle im Reticulo- endothel gebi ldete Gal lenfarbstoff , aber bereits , ,h inter der Leberzel le". Gegen diese Deutung, der f ibrigens auch ASCHOFF mehr den Charakter einer Arbe i tshypothese zuerkannt hat, s ind eine Reihe yon Einw~inden erhoben worden (THANNItAUSER und ANDERSEN, vgl. h ierzu auch FISCHER und REINDEL, JENKE). Auch gel ingt es nicht, in t raven6s inj iziertes, reines Bili- rubin, welches nur die indirekte D iazoreakt ion gibt, dutch Leberpassage be im Kan inchen in B i l i rubin mi t p rompter Diazoreakt ion umzuwande ln (MEYER und HEINELT), wobei frei l ich das aus Gal lenste inen chemisch rein gewonnene Bili- rub in n icht ohne weiteres dem in der Galle vorkommenden Gal lenfarbstof f wegen der M6gl ichkeit verschiedener kolloid- chemischer B indungen (vgl. BENNHOLD) gleichgesetzt werden kann. Weitere Schwier igkeiten ergeben sich ffir diese Deutung dadurch, dab nach Untersuchungeu des Fre iburger Ins t i tu tes der Gal lenfarbstof f in der Gal lenblase Totgeborener nur die ind i rekte Diazoreakt ion gibt, w~ihrend er bekannt l i ch sonst in der menschl ichen Galle stets d i rekt reagiert. Ferner soll bei T ieren ohne Gallenblase, z. ]3. Pferd und Ratte , die noch in den Gal lenwegen bef indl iche Galle nur die ind i rekte Diazo- reakt ion liefern, w~hrend bei anderen Tieren mit Gal lenblase der Gal lenfarbstof f in den Gallenwegen nur indirekt, dagegen der Gal lenfarbstof f in der Gallenblase direkt mi t dem Diazo- reagens reagieren soll. E ine Gesetzm~iBigkeit fiir alle Tier- klasserl bes teht jedoch in dieser R ichtung nicht, und gewiB n icht ftir dell Menschen. Man mug also, um solche wech- selnde Befunde einer e inheit l ichen Deutung vom Standpunkte der Aschoffschen Auf fassung zugiinglich zu machen, zu der wei teren Hi l fshypothese greifen, dab die Umwand lung-des ind i rekten zum d i rekten Bi l i rubin schwankend bald in der Leberzelle, bald in den Gal lenwegen -- und hier w iederum unter dem Einf lusse anderer Vorg~nge -- vor sich gehen miiBte. Man sollte nun eigentl ich im Sinne der Aschoffsctlen Auf- fassung erwarten, dab das B i l i rubin mi t ind i rekter Diazo- reakt ion, also das ret iculoendothel ia l euts tandene Bi l i rubin ,,vor der Leberzel le", im Beginn des mechan ischen Ik terus zun~ichst sich nur im Blute anh~iufen und sekund~r fiber die Lymphbahnen der Leber in dell Duetus thorac icus i ibert reten sollte. Das Gegentei l ist jedoch nach t3ARRON, GUZMANN und BUMSTEAD der Fal l : E twa i S tunde nach Choledochus- und Cyst icusunterb indung t r i t t zuerst t3i l irubin mi t ind i rekter Reakt ion in der Lymphe des Ductus thorac icus auf, und erst nach weiteren I - -2 S tunden erscheint das gleiche Bi l i rubin in der B lu tbahn. Entsprechendes gi lt ftir das d i rekt reagierende Bi l i rubin: Es erscheint 41/2--5 S tunden nach KL IN ISCHE WOCHENSCHRIFT . I I . JAHRGANG. Nr . I I 443 Unterb indung der Gal lenwege zuerst im Ductus thorac icus und wird erst sparer im B lu ts t rom nachweisbar . Ascnol~r gibt vom Standpunkte der reticuloendothelialen Ent- stehung des Gallenfarbstoffes hierzu folgende Erkl~rung Mit der Unterbindung der Gallenwege soll sofort eine vorflbergehende Sekretionshemmung in den Leberzellen eiutreten. Der aul3erhalb der Leberzellen gebildete Gallenfarbstoff wird jetzt aus den Blut- capillaren noch in die paricapillhren Lymphr~ume ausgeschieden, wird abet nicht mehr yon den Leberzellen aufgenommen. Er wandert daher noch als indirektes Bilirubin fiber die Lymphbahnen der Leber in den Lymphstamm ab. Erholeu sich dann die Leber- zellen aus ihrem Shockzustande, so wird jetzt das indirekte Bili- rubin in den Leberzellen zum direkten Bil irubin umgewandelt und tr i t t infolge Behinderung des Gallenabflusses in den Lymphstrom fiber. Sollte man abet bei einer solchen hypothetischenvortiber- gehenden Sekretionshemmung der Leberzellen nicht eher damit rech- hen, dab das in das Blur abgegebene anhepatische Bilirubin sich -- im Sinne eines abortiven Suppressionsikterus -- zun~chst in der t31ut- bahn strut, dab also das indirekte Bilirubin friiher im Kreislauf oder wenigstens gleichzeitig im Kreislauf und in den Lymphbahnen er- scheinen sollte? Spricht nicht das frtihere Erscheinen auch des Bilirubins mit indirekter Diazoreaktion im Ductus lymphaticus naeh Unterbindung der Gallenwege vielmehr dafiir, dab der Gallen- farbstoff ungeachtet seiner Reaktionsform haupts~chlich in der Leber gebildet wird ? -- Im Gegensatz zu den Aschoffschen Anschauungen sehen wir mi t ADLER und STRAUSS die wesent l iche Ursache der beiden B i l i rub inreakt ionen in den verschiedeneu kol lo idchemi- schen Zust~nden des P lasmas begri indet, die ihrerseits in enger Abh/~ngigkeit yon dem jeweil igen Funkt ionszustande der Leber stehen. Es bestehen nach diesen Autoren nament l i ch enge :Beziehungen der Reakt ions form des Gal lenfarbstoffes zum Globul ingehal t des Serums. Dieser Einf luB der Globu- l ine ist vor a l lem auf ihre phys ika l i sch-chemischen EigeI1- schaf ten zurf ickzufi ihren, in erster Linie auf ihre -- im Ver- gleich zu den SerumMbuminen -- h6here Viscosit~t und ihren h6heren Quel lungsdruck. Dementsprechend fanden ADLER und STRAUSS bei allen de- struierenden Leberprozessen mit Ikterus und direkter Diazoreak- tion, ebenso beim schweren Stauungsikterus, eine deutliche Ver- minderung des Globulingehaltes. Bei leichter Gelbsucht mit diphasischer Diazoreaktion waren die Globulinwerte weniger herabgesetzt. Bei leichter Stauungsleber war entsprechend dem normalen Globulingehalt des Serums die direkte Reaktion negativ, w~hrend bei schwerer Stauungsleber mit stark erniedrigter Globulin- fraktion der Ausfall der Reaktion prompt war. Beim hAmolytischen Ikterus wurde daher erwartungsgemXt3 entsprechend der typischen indirekten Bilirubinreaktion ein normaler Globulingehalt festgestellt. Der Ausfal l der D iazoreakt ion im ikter ischen Serum ist somit h iernach im wesent l ichen davon best immt, ob neben der die B i l i rubin~mie bewi rkenden St6rung noch andere, in das Gebiet des EiweiBstoffwechsels hint iberspielende StSrun- gender Leber funkt ion vorhanden sind (ISAAC). So erk l~rt sich auch be im mechan ischen Ik terus zu Beg inn die ind i rekte Diazoreakt ion, im weiteren Verlaufe die d irekte D iazoreakt ion und kurz vor se inem Abk l ingen das erneute Auf t re ten der ind i rekten tZeaktion, -- ganz entsprechend zu der In takthe i t , Versch lechterung und Besserung der zur Kol lo idstabi l i t~t des Serums in Bez iehung s tehenden Leber funkt ionen. In der gleichen Weise kann sich auch der l~lbergang des s icherl ich anhepat i sch ents tandenen Bi l i rubins aus der ind i rekten ix die d irekte Reakt ion im Serum leberloser Hunde erkl~ren, w~h- rend nach ASCI~OFF ,,die Verh~ltnisse im Serum solcher Hunde zu unt ibers icht l ich sind, um diese )knderung beurte i len zu k6nnen" . Es besteht somit kein zwingender Grund, entsprechend der Aschof f -Lepehneschen Hypothese in dem Serumbi l i rub in mi t ind i rekter D iazoreakt ion ausschlieBlich ein ret ieuloendothel ia l gebi ldetes t3i l irubin , ,vor der Leberzel le" zu sehen und die direkte Reakt ion auf ein , ,S tauungsb i l i rub in" zurt ickzuff ihren, das bereits die Leberzel le pass iert hat. Das ind i rekte Bili- rubin, wie es auch bei der lokalen B i l i rub inb i ldung auf t r i t t , dfirfte Ausdruck eines Reakt ionsab laufes im globul inre ichen Medium sein; die d i rekte D iazoreakt ion vol lz ieht s ich in e inem dutch G lobu l inverminderung kol loidal ver~tnderten Milieu. Wi t s ind daher b isher n icht bereeht igt , aus der Ar t 31" 444 der Kuppe lungsreakt ion weitgehende Schlfisse auf die Topik der B i l i rubinbi ldung, geschweige denn auf die Korre lat ionen der hepat i schen und ext rahepat i schen Gal lenfarbstof fb i ldung nnd gegen eine hepatocellul~ire B i l i rub inbere i tung zu ziehen. Die experimentellen Grundlagen zur Frage der Gallen]arbsto]/- bildung innerhalb und auflerhalb der Leber. a) Die Ergebnisse der Leberexstirpation beim Hunde. Es geh6rt sicherl ich zu den e indruckvot ls ten Festste l lungen yon MANN und MAGATH und zugleieh zu den gewicht igsten Stf i tzen ffir die Lehre vonder ext rahepat i schen Gal lenfarbstoff - bi ldung, dab sich einige S tunden nach der Leberexst i rpat ion be im Hunde eine langsam wachsende Bi l i rubin/ imie mi t al len typiscl len Reakt ionen des Gal lenfarbstoffes entwickelt , lBei der Gelbf i i rbung des Serums leberloser Hunde k6nnen noch andere Stoffe betei l igt sein, die viel leicht zum Tell als Zwi- schenstufen zum Bi l i rubin aufzufassen sind (THANNHAVSER, MELCHIOR, t~OSENTHAL und LICHT, vgl. auch SCttOTTMfJLLER, BINGOLD), doch m6gen solche Fragen -- t rotz der Wicht igke i t dieser ]3efunde ffir die Er fassung des intermedi i i ren Blut- abbaus -- hier auBer acht bleiben. Jedenfal ls ist mi t d iesem Ergebnis bewiesen, dab gewisse Mengen yon Gal lenfarbstoff auch be im S~iugetier auBerhalb der Leber gebi ldet werden k6nnen, und dab ffir nine sogleich noch n~iher zu besprechende Quote des insgesamt gebi ldeten Gal lenfarbstoffes die Leber nur die Rolle eines Ausscheidungsorganes spielt. Man soil j edoch die Beobachtungen yon MANN und MAGATI-I bei al ler Bedeutsamke i t ihres Fundes in ihrer Tragweite niclat fibersch~Ltzen. Alles in al lem gehen sie n icht prinzipiel l t iber das hinaus, was auch MINKOWSKI und NAUNYN beim leberlosen Vogel fiber eine anhepat ische Quote der Gal lenfarbstof fb i ldung festgestel l t haben. Die ext rahepat ische Gal lenfarbstof fb i ldung des leberlosen Hundes erscheint begrenzt, und, wenn sie fiber- haupt unter dem Einf lusse eines gesteigerten B lu tunterganges steigerungsfithig ist, so ist dies b isher nur durch int raven6se In jekt ionen yon lack farbenem Blute m6glich, d .h . unter Be- d ingungen, wie sie in der K l in ik nur selten, viel leicht z. B. bei Schwarzwasserf ieber, bei der paroxysmalen HXmoglo- binurie, bei gewissen P i lzverg i f tungen verwirk l icht sein dfirften. ~ber die Rolle der Leber und ihre Ante i lnahme an der ge- samten normalen und patho log ischen Gattenfarbstof fb i ldung geben jedoch solche Befunde keinen entsche idenden Auf- schlug. Wil l man die f fir die Physiologie der Gal lenfarbstoffberei - tung und ffir die K l in ik des Ikterus wicht ige Frage beantwor - ten, ob und in welchem AusmaBe sich auch die Leber des S~ugetieres an der Gal lenfarbstof fb i ldung betei l igt, so bedarf es auch be im Hunde des gleichen Grundexper imentes , wie es MINKOWSKI und NAt~Nu be im Vogel ausgeff ihrt haben, der Zufuhr eines ik teruserzeugenden Mittels im leberlosen Hunde. Solche Versuche haben ROSENTHAL, MELCHIOR und LIClCT durchgeff i t i r t mi t dem Ergebnis, dab der mit starkem Blut- zer/all einhergehende Toluylendiamin- und Phenylhydrazin- ikterus nach Leberexstirpation nicht mehr zustande kommt und dal3 auch be im sog. H~moglob in ikterus (nach in t raven6sen In jekt ionen yon lack farbenem Blut) die Leber einen ffir die AusprXgung des Ik terus mal3gebenden Tell des vermehr t ge- b i ldeten Gal lenfarbstoffes liefert. Diese Befunde sind in- zwischen yon TANmUCHI ftir alle drei exper imentel len Ikterus- formen bestXtigt worden, und auch ITOH kommt h ins icht l ich der Pheny lhydraz inverg i f tung be im leberlosen Hunde zu dem fast gleichen Ergebnis. Gegen die Beweiskraf t dieser Versuehe hat ASCHOF~ unter Bezugnahme auf Beobachtungen yon OHNO, HIYEDA, die f ibrigens nach den Arbe i ten der Aschoffschen Schule in ihrer Deutung und Bedeutung keineswegs h inre ichend gesiehert sind, den E inwand erhoben, dab nach der Ar t unserer Ver- suchsanordnung der gebi ldete Gal lenfarbstof f sich bei unseren leberhal t igen Kont ro l lhunden zum wesent l iehen Teile nach Ausscheidung aus dem Kreis lauf in den Gal lenwegen anh~ufe und yon dort aus dutch , ,andauernde Resorpt ion" wieder in das Blur znrf icktrete und h ierdurch den Ikterus bewirke. Mit der tgnt fernung der Leber werde daher zugleich das in der Leber angesammel te B i l i rubin entfernt, und dami t sei die KL IN ISCHE ~vVOCHENSCHRIFT . I I . JAHRGANG. Nr . I I I2. MARZ i932 M6gl ichkeit einer Resorpt ion des aufgestapel ten Gal lenfarb- stoffes aus den Gal lenwegen aufgehoben. W~re dieser Ein- wand berecht igt , so w~ren Unter lagen daffir zu fordern, dab in der Tat zur Zeit der yon nns vorgenommenen Leberexst i r - pat ion sich bereits so betr~cht l iche Mengen yon Gal lenfarb- stoff ill dell Gal lenwegen angeh~tuft haben k6nnten, dab wirk- l ich die 13eseitigung einer solehen Resorpt ionsquote das Aus- b le iben des Ikterus bei unseren leberlosen Hunden erkl~ren k6nne. Dies ist abet bei ke inem der yon uns herangezogenen exper imente l len Ik terus formen im Stad ium der Leberexst i r - pat ion der Fal l : Be im To luy lend iamin ik terus erfolgte n~im- l ich die Leberexst i rpat ion io - -14 Stunden nach t3eginn der Vergiftung. Nun wissen wir aus den Untersuchungen STADEL- ANNS, dab bei Gal lenf is te lhunden in den ersten 12 Stunden nach Zufuhr des Giftes die Gal lenmenge und die Bi l i rubin- ausfuhr erhebl ich vermehr t ist und dab die Gal lenausscheidung in einer wei teren I2st f ind igen Periode bei normaler Kon- s istenz etwa um die H/ilfte abn immt, um erst nach 24 Stnnden schlagart ig zu versiegen. Dami t s t immt auch fiberein, dab bei unserem hochwi rksamen Pr~iparat die ersten Zeichen des be- g innenden B lut ik terus sich erst nach einer Latenzze i t yon mindestens 8 - -1o S tunden bemerkbar machten* , und dab auch der Aschoff-Schfi ler KODAA um die gteiche Zeit erst be- ,qinnende Ver~nderungen an den Gal lenwegen in Form feinster Ga l lenthromben -- bei In takthe i t der Gal lengangsepithel ien -- feststel lte. Wie sollen sich also in der Zeit bis zur Leber- exst i rpat ion, wo der Gallenabflul3 unbeh inder t bzw. fast un- beh inder t bleibt, bereits gr6Bere Mengen von Gal lenfarbstof f in den Gal lenwegen anh~tufen, und mfiBte sich demnach n icht nach Ent fe rnung der Leber und Besei t igung der Gallenabflul3- wege der Gal lenfarbstof f nunmehr im Kreis lauf anh~iufen, falls er wirkl ich zum wesent l ichen Teile ext rahepat i sch ge- b i ldet wird ? Diese Gegengrt inde gegen den Aschoffschen Erk l~rungs- versuch unserer Exper imente gelten in noeh verstXrktem MaBe ffir das Ausble iben des Phenylhydrazinikterus nach der Leberexst i rpat ion : Die Ent fe rnung der Leber erfolgte hier 2o S tunden nach Beginn der Vergiftung. Hier kann innerha lb dieses Interval ls von einer Aufs tape lung des Gal lenfarbstoffes in den Gal lenwegen keine Rede sein, da w~hrend der ganzen Zeit der Gi f twi rkung der Gal lenabf luB v611ig unbeh inder t b le ibt (vgl. z. B. WISLICKI), und weder Ga l lenthromben noch D i la ta t ionen der Gal lencapi l laren w~thrend der ganzen Ver- suchsperiode auf t re ten (ALCoB~**). Kommt es also bei leber- ha l t igen Kontro l lhunden, denen in m6gl ichster Ann~herung an die Verh~tltnisse beim leberlosen Tier die Gallenabflul3wege um die Zeit der Leberexst i rpat ion verschlossen wurden, zu e inem ausgepr~tgten Ikterus, so kann er seine Ents tehung nur e inem Gal lenfarbstoffe verdanken, der nach dieser Zeit Jrisch gebi ldet worden ist. W'arum ble ibt also -- so wird man vom Standpunkte einer i iberragendea ret iculoendothel ia len Gallen- farbstof fb i ldung zu fragen haben -- nach Leberexst i rpat ion der Ik terus aus, obwohl nach den histo logisehen Befunden der ret ieuloendothel ia le Ze l lapparat sowohl bei der Toluylen- d iamin- wie Pheny lhydraz inverg i f tung s~ct~ bereits in lebhafter T~itigkeit bef indet, obwohl rote ]Blutk6rperchen und ihre Tr f immer bereits betr~ict~tlich phagocyt ier t sind (KoDAMA, ALCOBs obwohl aueh gel6stes H~imoglobin bei beiden Ver- g i f tungsformen dem Ret icu loendothel zum Abbau angeboten sind (GREENE und SCHAAL, ALCOB~) und schlieBlich, obwohl nach dem Postu la t der Aschoffschen Schule selbst nach dem ,,Ausfall des in der Leber eingeschlossenen b lutzers t6renden Gewebes" Milz und Knochenmark mi t seinem ,,gewalt igen Umfange" , ,einen echten h/ imolyt ischen Ik terus erzeugen k6nnten" (McNEE)? Die Annahme ASCHOFFS, dab bei leber- losen Hunden sehr bald ein Gle ichgewichtszustand zwischen Bi l i rubin, seinen Vorstufen und seiner Mut tersubstanz her- gestel lt werde, well wegen des Fehlens der Leber als sekreto- * Die scheinbar frtiher auftretende Bilirubin~imie in den Versuchen I(ODAMAs be- ruht auf einer Verweehselung mit der yon uns nachgewiesenen Farbreaktion zwischen dem im Blute kreisenden Toluylendiamin nnd dem Diazoreagens. ** ALCOBE behauptet, allein dutch Phenylhydrazin -- ohne Unterbindung der Gallenwege- ,,regelm~iBig schwersten Ikterus" erhalten zu haben. Dem wider- spreche~ seine eigenen Protokolle, nach denen er nut nine schwaehe Bilirubin~mie yon etwa x,2 Einheiten (o,6 mg pro IOO ecru) naeh 9--1I Stunden erhalten hat. i~. MJ~RZ z932 KL IN ISCHE "WOCHENSCH r ischen Organs der Gal lenfarbstof f im B lut nur his zu einer ge- wissen I-I6he anste igen kann, erscheint uns schon aus dem Grunde n icht f iberzeugend, weil sich dann bet unseren leber- ha l t igen Kont ro l lhunden mi t Verschlul3 der Gal lenwege gleich- falls ein entsprechender Gle ichgewichtszustand bemerkbar machen mtil3te. Warum sehen wir n icht im leberlosen t lunde solche hypothet i schen Gleichgewichtszust~tnde anch bet der ext rahepat i sch gebi ldeten Harns~ure, die im B lur nach Nephrektomie, d. h. nach Ausscha l tung ihrer AbflnBwege kont inuier l ich mi t der Lebensdauer der hepatektomier ten Hunde anste igt ? Sprechen somit unsere Leberexst i rpat ionsversuche dafiir, dab auch be im S~ugetier die Hauptb i ldungsst~t te des Gallen- farbstoffes die Leber ist, so b le ibt frei l ich angesichts der innigen Durchf lechtung yon Leberparenchymze l len and Stern- zellen die Frage offen, ob innerha lb der Leber der Parenchym- zelle oder der Kupf ferschen Sternzelle die Hauptaufgabe bet der ]3i l i rubinbi ldung zuf~llt. Durch die Untersuchungen des fo lgenden Abschn i t tes g lauben wir, auch der K1/irung dieser A l ternat ive n~ihergekommen zu seth. b) Der Ablau/ des Ikterogenikterus bei der Maus mit sehwer geseh~digtem Retieuloendothel. Gegell i iber d~n Gru l ldexper imenten LEP~HNXS and EP- PINGERS, die frfiher eine wicht ige Sttitze ftir die Lehre yon der ret icu loendothel ia len Ents tehung des Gal lenfarbstof fes bil- deten, hat ten die Versuche yon BIELING und ISAAC, ROSEN- TIDAL, MELCI~IOR und FISCHER die Einf luBlosigkeit der sog. B lock ierung des Ret iculoendothels auf die Gal lenfarbstoff - b i ldung bet V6geln nnd S~tugern unter normalen und patho- logischen Bed ingungen gezeigt. Ebenso bewiesen, um nur wenige ~3eispiele aus der Ffille der L i te ra tur herauszugreifen, ERNST and FORSTER die Einf luglosigkeit einer vorhergehenden S~tttigung mi t Kol loidsi lber oder -eisen auf die Bi l i rubin- p rodukt ion der f iber lebenden Hundemi lz , and auch KODAMA stel lte im Fre iburger Ins t i tu t sp~tter lest, dab nach Kollargol- speicherung der To luy lendiamin ikterus sogar frt iher im Blute au f t r i t t als bet n ichtgespeicherten Hunden. Von besonderer t3edeutung erscheinen die Versuche ]3IELINGS und ISAACs beim H~tmolysinikterus der Maua. Kann man n~mlich gegen die Versuchsergebnisse bet anderen Versuchst ieren den Ein- wand gelten lassen, dab die Kol lo idspeicherung der Ret i - cu loendothel ien keine , ,B lockade" verursacht , sondern viel- mehr als ein Iunkt ionel ler Reiz wirken kann, dab also durch die In jekt ion kol loidaler Stoffe vorf ibergehend eine l~thmende, sp~tterhin aber eine Reizphase mi t vermehr ter Arbei ts le is tung des Ret icu loendothels bewirkt werde, so erscheint dieser E inwand einer Zweiphasenwirkung der In jekt ionen (LL- PI~HNE) bet der Maus n icht t iberzeugend: Denn hier kann in der Tat nach Mi lzexst i rpat ion und Eisenft i l lung bzw. Kupfer- sch/ idigung des rest ierenden Ret icu loendothels eine Aus- scha l tung wicht iger endothel ia ler Par t ia l funkt ionen, n~m- lich die Aufhebung der spezif ischen Immunk6rperprodnkt ion erzielt werden (BI~LIN~ und IsAAc, KRO6 u. v. JANCS6). T ro tzdem vermag selbst eine hochgetr iebene Eisenft i l lung des Ret iculoendothels , die die Immunk6rperb i ldung aufhebt bzw. s tark beeintr/~chtigt, die Gal lenfarbstof fb i ldung ill der Maus n icht e inmal abzuschw~tchen. Es schlieBen daher auch BIELING und ISAAC aus ihren Versnchen an gespeicherten M/~usen, dab die angebl iche Rolle der Ret icu loendothe l ien bet der Verarbe i tung des Blut farbstof fes in Gal lenfarbstof f , ,ausgespielt ist" . Durch die Untersuchungen v. JANcs6s ist die Frage der Ausscha l tung der Ret icu loendothe l funkt ionen in ein neues S tad ium aussichtsreicher Bearbe i tung getreten. An die Stelle der m6gl ichst hochgetrieber~en Be las tung der Speicherungs- funkt ion der 1Reticuloendothelien durcl l B lock ierungssub- stanzen, deren Ef fekt bet dem Di lemma: Reiz oder L/~hmung, prob lemat isch bleibt, t r i t t nunmehr die M6gl ichkeit einer schweren tox ischen Sch/~digung dieses Zel lsystems durch ein wirkl iches Ret iculoendothelg@, das v. JANCS6 in einer elek- t rokol lo idalen Kupfer l f sung (Chem. Fabr ik v. I leyden) ge- funden hat . Wir konnten den Grundversuch v. JANCS6S bet Verwendung geeigneter Cu-L6sungen bestXtigen. R IFT . I I . JAHRGANG. Nr . ~z 445 Spritzt man ether Maus o,i ccm dieser t(upferl6sung intraven6s ein, so wird nach Ablauf von 4 Stunden das Speicherungsverm6gen der Reticuloendothelien Iiir eine nach dieser Zeit eingespritzte kolloidale GoldlOsung (3 mg des Collaurins v. Heyden) aufgehoben. Diese Aufhebung des Speicherungsverm6gens, vor allem des Stern- zellenapparates, bleibt nach unseren Reihenversuchen sicher bis i8 Stunden nach der Cu-Vorbehandlung bestehen; darfiber hinaus l~gt sich jedoch 24 Stunden ilacb der Kupferinjektion bet etwa 3 ~ % der vorbehandelten MXuse in manchen Sternzellen wieder eine -- wenn auch abgesehw~chte -- Goldspeicherungnachweisen. Die gleiche bochgradige Abschw~chungder Speicherungsfunktion des Sternzellenapparates nach Cu-Vorbehandlung haben wir auch be- obachtet, wenn wir 4 Stunden nach der intraven6sen Injektion des kolloidaleI1 Kupfers 0, 5 ccm 2proz. I~ollargol oder o,2 ccm der doppelt verdfinnten kolloidalen Tusche yon GROBLER intra- ven6s nachinjizierten und die VersuchsmXuse nach weiteren 2 Stunden entbluteten. -Wenn wir innerhalb der gew~blten Ver- suchszeiten fiberhaupt noch Anzeichen einer gewissen Speicherung in manchen Kupfferschen Sternzellen beobachteten, so unterschied sich das histologische Bild doch deutlich yon dem Speicherungs- bilde normaler Sternzellen. Die der Kupferwirkung unterlegenen Sternzellen erscheinell deformiert, bald gequotlen, blasig aufge- trieben, bald wie ausgestanzt, ganz unregelm~Big and dfirftig yon k6rnigen Ablagerungen durchzogen. Nachdem wir so in sys temat i schen Reihenversuchen, deren protokol lar ische Unter lagen gemeinsam mi t K. ZINNEI~ an anderer Stelle ver6f fent l icht werden solleI1, festgestel l t hat ten , dab wir bis 18 Stunden nach der Cu-Vorbehand lung mi t ether Aufhebung der Spe icherungsfunkt ionen des Sternzel lenappa- rates rechnen konnten, haben wir wetter -- ~thnlich wie bei unsern Leberexst i rpaf ionsversuchen -- auch eine Methode ausgearbeitet , die es uns gestattete, mi t Gesetzm~Bigkeit inner- ha lb dieser Zeit e inen ausgepr~gten B lut ik terus bet der Maus hervorzurufen. Wit verwendeten hierzu das yon EHRLICtt und SCHLITZ her- gestellte Ikterogen*, eine Dimethylpyrrolphenylarsinsaure, welche in Mengen yon I ccm i : 25oo pro 18--2o g Maus subcutan innerhalb 14 Stunden einen ausgepr~gten Blutikterus mit 1Jbergang des Gallen- farbstoffs in den Ham bewirkte. Mall mul3 hierbei strellg darauf achten, dab das in AmpulleI1 eingeschmolzene Ikterogen sofort nach Er6ffnung zur Verwendung gelangt, da die Substanz nach Luft- zatr i tt unter gleichzeitiger ~nderung ihres makroskopischen Aus- sehens rasch ihre ikterogene Wirkung einbfd3t, was z. B. OGATA ent- gangen zu sein scheint. Wie bereits ROSENTHAL and FREUND in friiheren Untersnchungen festgestellt haben, zeigt der Ikterogen- ikterus der Maus, woranf auch die histologischen Leberbefunde GOLDMANNS and OGATAshinweisen- die wir best~tigen k6i lnen-- , die klinischen Erscheinungen der hepatotoxischen Ikterusformen. Dementsprechend ist auch die direkte Diazoreaktion im Serum positiv. Als Ergebnis dieser gemeinsam mi t K. ZINNER durch- geft ihrten Versnche k6nnen wir feststel len: i . Es gel ingt durch Behand lung mi t f r ischgel6stem Iktero- gen bet der Maus innerha lb yon 14 Stunden einen ]31utikterus yon durchsehn i t t l i ch 6 B i l i rub ine inhei ten auszul6sen. 2. Der Ik terogenikterus der Maus erf/~hrt durch Milz- exs t i rpat ion h6chstens nur eine geringftigige Herabsetzung. 3. Die schwere Sch/ idigung des 1Reticuloendothels durch int raven6se Vorbehand lung mi t kol lo idalem Kupfer b le ibt ohne abschw~chenden Einflul3 auf den Ablauf des Ikterogen- ikterus. Auch bet t3eendigung der Re ihenversuche -- 18 Stun- den nach Cu-Vorbehand lung und 14 Stunden nach Ikterogen- zufuhr -- ist die schwere w/~hrend der ganzen Versuchsdauer bestehende Sch~digung des Ret icu loendothels dadurch ge- w/~hrleistet, dab eine Goldspeichernng in den Sternzel len -- nach in t raven6ser In jekt ion von kol lo idalem Gold 1/e Stunde vor der Entb lu tung -- ausbleibt. 4. Gleiches gilt auch ftir milzlose M/~use, bet welchen gleich- falls nach vorangehender Cu-Vergi f tung des Ret icu loendothels die Intensit/~t des Ik terogenikterus keine Herabsetzung er- f/~hrt. Auch hier ist die w~hrend der ganzen Versuchsper iode auf rechterha l tene Ret iculoendothelsch~tdigung durch die Auf- hebung der Goldspeicherung bis zum Versuchsende gesichert. 5. Vier S tunden nach in t raven6ser In jekt ion der kolloi- da len Kupfer l6sung -- zu einer Zeit, wo die Sch~digung des Ret icu loendothels berei ts zu einer Aufhebung der Goldspeiche- * Den H6chster Farbwerken sind wir fiir 13berlassung von Ikterogell-Ampullen zu groflen Danke verpflichtet. 446 KL IN ISCHE WOCHENSCHRIFT . H. JAHRGANG. Nr . I I x2. M~RZ x932 rung gef/ ihrt hat -- f inder sich in der gesamten Leber nach Ent fe rnung der Gal lenblase und /iul3erell Gal lenwege Gallell- farbstof f nut in Spuren. H ie rnach kann der unter der Iktero- genwirkung ents tehende Ik terus sich n ieht durch einen l~ber- t r i t t yon aufgestape l tem t3i l i rubin in den Gal lenwegen er- k l~ren; er ist v ie lmehr zuri ickzuft i l l ren auf ]risch bereitetel l Gallel l farbstoff, der auch nach der Gi f tschgdigung des Ret i - culoendothels weiter gebi ldet wird. - - Es geht aus diesen Feststel lungel l somit hervor, dab die zum Ik terogenikterus der Maus ft ihrende Gal lenfarbstoff - b i ldung ungeminder t abl~iuft, auch wenn der ret iculoendothe- liale Ze l lapparat morphologisch und in seinen Speicherungs- funkt ionel l schwer gesch/~digt ist, ja auch sogar, weml diese GiftschAdigung sich zugleich mi t eiller erhebl ichen Redukt ion des Ret icu loendothels durch Mi lzexst i rpat ion verb indet . Dies spr i cht daffir, dab den Reticuloendothelien im Rahmen der gesamten Gallen]arbsto]]bildung keine i~berragende Bedeutung zulcommt, und dami t wird auch ftir nnsere Versuche be im leberlosen Hunde der folgende Schlul3 nahegelegt : Der Ik terus b le ibt n icht aus, weil mi t der Ent fe rnung der Leber der in ihr eingeschlossene Sternze l lenapparat entfer l l t ist, sondern vor allem, weil mi t der Leberexst i rpat ion die Leberparenchym- zellen beseit igt sind. In welcher Phase des H~imoglobinabbaus die Leberzel len -- und in zweiter Linie die l%t icu loendothel ien -- die Um- wand lung des 131utfarbstoffes znm Gal lenfarbstoff vol lenden, ob nach 13INGOLD das H~imoglobiI~ unter der E inwi rkung yon Zel loxydasen bis zu H~imatins~uren abgebaut wird, die unter der Grenze der b isher igen histologischen S ichtbarke i t zu Gal lenfarbstof f umgeformt werden, -- dies und vieles an- dere sind ungelSste Probleme, die dr ingend einer weiteren 13earbeitung harrell . Die Kl in ik wird sich aber jedenfal ls bis auf weiteres daran or ient ieren mtissen, dab die alte Anschau- ung MINKOWSKIS und IX~AUNYNS bereeht igte Gel tung bean- spruchen darf, wonaeh das Primat der Gallen]arbsto]]bildung der Leber und ill ih r der Leberepithelzelle gehSrt. ORIGINALIEN. THYROXIN-PROLAN-BEHANDLUNG DER FETTSUCHT FRUHZEITIG AMENORRHOISCHER FRAUEN. Won A. SCHITTENHELM und B. ]~ISLER. Aus der Medizinischen Universitfitsklinik in Kiel. Wir ber ichteten* vor kurzem tiber eine ratiollel le Therapie der Fet tsucht mi t Thyrox in . Bereits ill dieser Abhand lung kamen wit zur Schluflfolgerung, dab die Inkretdi /~ttherapie in manchen F/~llen einer Erwe i terung bedarf. Diese kann die vermutete Ursaehe treffen oder rein empir isch sein. Dem ersten Ziel g laubt mal l n / iherzukommen, wenn man neben der Di/~ttherapie auch Hormone bzw. Hormonpr / iparate in ver- sehiedenen I (ombinat ionen verabre icht , dem zweiten Ziel strebt man im a l lgemeinen durch die~ sog. physikal ische Therap ie zu. M i t Hormonpr~iparaten bzw. deren Kombinat ionen ver- sucht man tells eine Subst i tut ionstherapie auf polyvalenter 13asis, teils einen die Sehi lddr i i senwirkung verst~irkellden Ef fekt zu erzielen. Das erstere Ziel verlolgt zur Hauptsache die gleichzeitige Anwendung yon Schilddrfise ulld I I ypophysen- vorder lappen, die sog. verst~irkende Wi rkung w/ire im Zu- sammenwi rke l l yon Schilddrtise und Ka l ium zu sehen. Man kann alle diese Pr~iparate anwenden, doch scheint es uns, dab die bisherigen Erfolge zum g lSBten Tell auf ih rem Inhalt an Schilddrtisellstoffen beruhen. E in unzweifelhafter Nachtei l dieser sog. 14ombinat ionspr~iparate ist, dab sie einerseits in dell me is ten F~illen entweder niehts fiber des Wi rku l lgsquantum anssagen, d .h . nicht standardisiert sind, anderersei~s dem Arzt eine individueUe Dosierung n icht er lauben. Wi r haben uns in ul lserem Bestre.ben, die Fet tsuchts - therap ie aut eine mSgl ichst breite Basis zu stellen, der Frage zugewandt , welche Kombinat ion yon Hormonpr~iparaten ist fiir bes t immte F~ille der Fet tsucht am vorte i lhaf testen anzu- wenden ? Hier m6chten wit vorerst yon dem Z~ammenwirken yon Prolan und Thyroxin ber ichten. Die Entdeckung voi1 ZONDEK und ASCHHEIM f i ihrte zur Erkenntn is , dab das Pro lan (A + 13) das dell Genitalcyclus beherrschende Hormol lgemisch ist. In der Folgezeit wurde yon ZO~DEI~ nnd K6HLER, Yon HERZFELD U. a. festgestell~, dab dem ProlaI1 des Hande ls auch eine Stoffwechselwirkung zukommt, die zur Hauptsache dar in besteht , dab dutch Pro lan der Grundml lsatz ern iedr igt wird. 13ei diesen Unter - suchungen bl ieb es aber unentsch ieden, ob die Wi rkung dem Pro lan A und B zukommt oder ob es sich um einen yon der Gen i ta lw i rkung get rennten Einf luB eines heute noch i ik t iven * Klin. Wschr. 1931, Nr x5. Stof fwechselhormons handel t . In gemeinsamen Untersuchun- gell mi t Dr. HEINEMEIER sind wir dieser Frage nachgegangen. Wir w~Lhltell zu unseren Untersuchungen weil3e I~atten und zur Auswer tung der Inkretw i rkungen die Ashersche Methode, welche die Empf ind l i chke i t der Tiere gegentiber Sauerstoff- mangel ermit te l t . Wi r kamen zu fo lgenden Ergebnissen: I. Thyrox in steigert die Empf ind l i chke i t gegen O2-Mangel, sowohl be im normalen wie bei ln kast r ier ten weibl ichen Tier. 2. Thyrox in und Pro lan steigern synerget isch die Emp- f indl ichkei t gegen O~-Mangel und sind in ihrer diesbeztigl ichen Wi rkung nnabh/~ngig yon dem Vorhandense in der weibl ichen Keimdrt ise. 3. Meniormon, P ro lan und Thyrox in , zusammen ange- wandt , steigern die Empf ind l i chke i t gegen O2-Mangel nur in dem MaBe, als dem Thyrox in -Pro langeha l t der Mischung entspr icht . Die Wi rkung t r i t t ebenfal ls unabh~ngig yon der weiblichen Keimdrfise auf. Diese Ergebnisse lieflen die Schlugfolgerullg zu, dab das Prolan auBer dell auf die Keimdrfisen wirkenden Inkreten auch einen stofiwechselbeeinflussenden Fakior enth/ilt, dessert Wirkung unabh~ingig yon der Keimdrtise ist. Mit diesen Erkenntnissen sind wir zur pralctischen Aus- wertung fibergegangen. Unsere ersten Versuche betreflen Frauen, die neben ihrer Fet tsucht auch eine St6rung in der Motor ik der Keimdrf isen bat ten . Des Zusammentre f fen yon AmenorrhSen, Ol igomenorrhSen, Dysmenorrh6en und anderen tZegelst6rungen mi t der Fet i sucht der F rauen sind nns ein in ih rem urs/ ichl ichen Zusammenhang in vielen F/~llen un- gekl/~rtes, im kl in ischen 13ild aber woh lbekanntes Bild. In der Therapie dieser F/~lle waren wir yon jeher bestrebt , neben Ent fe t tung auch eine entsprechende Behand lung der endo- kr inen StSrungen vorzunehmen; ein Erfolg mi t Ovar ia lpr~pa- ra ten war uns aber nur selten beschieden. Die Verabfo lgung yon Pro lan gemeinsam mi t Thyrox in sollte in diesen FMlen eine Erweiterul lg der Therapie bedeutell , insoferl l als e inmal des Pro lan auf die Motor ik der Keim- drt isen wirkt, ein anderes Mal das Thyrox in mi t Pro lan syn- erget isch dem Zweck der Ent fe t tung besser d ient als des Thyrox in allein. Aus unseren 13eobaehtungell tei len wir zwei besonders instruktive F~ille mit: I. Frau v. d .E . 40 Jahre alt, verheiratet, lZamilienanamnese: Die Eltern der Pat. sind sehr dick, wiegen angeblich beide fiber Io0kg. 2 Schwestern des Vaters stark ~ettleibig. GroBvater mfitterlicherseits und Mutter v~terlicherseits beide fettleibig. Eigenanamnese: Nie ernstlich krank gewesen. Die RegeI t rat im 14. Lebensjahre zum ersten Male auf; alle 4 Wochen, 2--3 Tage, ge- ringe Blutung. Seit 1920 verheiratet. 1921 Geburt. Kind starb sofort nach der Geburt. 1923 zweite Geburt. Kind normal, lebt und ist gesund. Nach dieser Geburt h6rte die Regel vollkommen auJ. In der Folgezeit starke K6rpergewichtszunahme, friiher normal-