• 1. Ausbre i tung und Wachstum der Tumoren Von H. HAMPERL-Bonn (a. E.) Mit 8 Textabbfldungen, davon 2 farbigen Wenn yon Ausbreitung und Waehstum der Tumoren die Rede ist, dann denken wir in erster Linie an das Verhalten blo[3 der Tumorzellen, so, als ob sie allein daffir mal3gebend w~ren. In Wirklichkeit vollzieht sich ihr Waehstum und ihre Ausbreitung in steter Weehselbeziehung zum Wirtsorganismus. Von diesem Gesichtspunkt aus mSchte ich im folgenden die mir gestellte Aufgabe behandeln. Die Waehstumsform der Tumoren wird seit langem durch 2 Begriffs- paare charakterisiert, indem man ein expansives dem infiltrierenden Waehstum (I), ein kontinuierliehes dem diskontinuierliehen Waehs- turn (II) gegenfiberstellt. I. Beim expansiven Waehstum bildet der Tumor sozusagen eine ge- sehlossene Masse, die sieh so gleichm/ii3ig nach allen Seiten hin ausbreitet, dal3 sic die ortsst/~ndigen kollagenen Fasern zu den konzentrischen Lagen einer bindegewebigen Kapsel umformt; diese mag dann ihrerseits in mehrfaeher I-Iinsicht ein ]~indernis ffir das weitere Waehstum darstellen. Beim in/iltrierenden Waehstum dagegen entsendet der Tumor Spros- sen in das umgebende Gewebe, die sehon I~I]~ERT sehr anschaulich mit den Wurzeln einer Pflanze vergliehen hat. Welches sind nun die Krs die diese Wachstumsform bedingen ? Von seiten des Tumors kommt der Waehstumsdruck, yon seiten des Gewebes der 5rtlich versehiedene Widerstand gegen das Vordringen des Gesehwulstgewebes in Frage. Beide Faktoren lassen sieh im Experiment veransehaulichen. YOUNG u. Mitarb. haben z.B. versucht, sieh dadureh ein Bild fiber den Innen- druek eines Tumorknotens zu maehen, dab sie den Widerstand maiden, der jeweils der Injektion einer bestimmten Flfissigkeitsmenge in einem Geschwulstknoten und im normalen Gewebe entgegenwirkt. Es zeigte sieh dabei, dal3 der Widerstand bzw. der Gegendruek ira Tumor um ein Mehrfaches den des normalen Gewebes fibersteigt. Eigentlieh h/~tte sehon die aufmerksame Betraehtung eines gewShnliehen histologischen Sehnittes zu einer solehen: SehluBfolgerung ffihren mfissen: man kann diese Druckwirkung z.B. an der geKnderten Anordnung der Leberzell- balken um einen Krebsknoten wie an einer technischen Zeiehnung ablesen (s. Abb. 1). Da Druek nnd Gegendruek stets einander gleich sind, miissen wir darfiber hinaus eine erhShte Konsistenz oder besser: eine geringere
  • Ausbre i tung und Wachstum der Tumoren 23 Zusammendri~clcbarkeit der Tumorzellen annehmen, die m6glicherweise mit ihrem erh6hten WassergehMt bzw. dem Verhst komprimierbarer Feinstrukturen zusammenh/~ngt. ~I)ie geringe Zusammendrfickbarkeit der Tumorzellen wird und sozusagen auf kleinstem l~aum dort demon- striert, wo normale Zellen unmittelbar an Tumorzellen anstol3en (ST~AVSS). tIier zeigen die Normalzellen Zeichen der Zusammen- schiebung und Verformung, nieht aber die Tumorzellen (Abb. 2). Abb. 1. E ine Darste l lung des Gitterfasergeri istes tier Leber durch Si lber imprf ignat ion veranschaul icht die yon e inem metast~t ischen Tumorknoten (T) ausgei ibte Druckwi rkung auf das Lebergewebe : in der unmi t te lbaren Nachbarschaf t (les Tumors s ind die Leberzel len zwischen den Gitterfaserhi i l len vo l l kommen geschwunden; je weiter (nach rechts) yore Tumor entfernt , um so mehr ist das Git ter fasernetzwerk entf~ltet (S. 100/60, Vergr. 170fach) Derartige Stellen sind aber auch aus einem anderen Grunde inter- essant. Mit der Entdeckung der Hyaluronidase glaubte man, endlieh das Prinzip gefunden zu haben, mittels dessen Tumorzellen in die nor- malen Gewebe vordringen, indem sie die tIyalurons/~ure der normalen Grundsubstanz aufl6sen. Die histologisehen Bflder haben weder einen Anhaltspunkt ffir das WiI'ken einer tIyaluronidase, noeh anch eines anderen Enzyms ergeben, mittels dessen Tnmorzellen angrenzende Nor- mMzellen sch/tdigen oder - - wie man meinte - - sogar abt6ten k6nntem Alle histologisehen Bflder sind ohne weiteres bloB als Wirkung des von den Tumorzellen ausgeiibten Druckes erM/~rbar. In 1)bereinstimmung damit h~ben aueh bioehemische Untersuehungen nut gelegentlieh eine
  • 24 H. HAMPERL : Vermehrung der HyMuronidase in Tumoren ergeben, auch waren Mle Versuehe, das infiltrierende Waehstum eines Tumors kiinstlieh durch Zugabe yon Hyaluronidase zu steigern, vergeblich (HEWlTT). YOUNG hat das inffltrierende Wachstum des Geschwulstgewebes in einem eleganten Modellversuch naehzuahmen versueht, indem er rote Abb. 2. Schematische Darstellung des Zusammens$oBes zwischen den yon l inks her vordringenden Zellen eines Gal lenblasencarcinoms (schraffiert) und normalen Cylinderepithe]zellen: die Normalzellen werden entsprechend den Pfeilen an tier Basis (a), an der Mitte (b), in ihrer oberon H~lfte (c) odor auf ihrer ganzen Breite (d) zusammen- gedrfiokt (nach STgAUSS) KSrperchen aus dickflfissiger Gelatine - - Ms Tumorzellen - - in eine gelb gef~rbte dfinnflfissigere Gelatine - - das Normalgewebe - -unter Druck in- jizierte. Wenn nun an einer Stelle des Beh~lters, in dem der Versueh vor sich ging, ein Loch gebohrt und so der Gelatine eine MSglichkeit gegeben wurde, an einer Stelle geringeren Widerstandes zu entweichen, dann str6mte die injizierte Gelatine sofort in diese Richtung welter - - sic ahmte gewissermaBen die inffltrierend wach- senden Zells~ri~nge eines Tumors nach. Wenn wir also sehlie$1ich fragen: warum w~chst ein Tumor infiltrierend in Normalgewebe ein, so kommen wir auf das alto Bild der Wurzel einer Pflanze zurfiek. Auch sie sehiebt sich im Erdreich dort vor, wo ihr innerer Waehstumsdruck den Widersr der Umgebung am leiehtesten fiberwinden kann : die Ausbreitung ist also einerseits durch die Stelle des gr6$ten infolge der Zellvermehrung entstehende Waehs- tumsdruekes, andererseits durch den geringsten Widerstand des Bodens bzw. Gewebes gegeben. Wir haben keinen Anhaltspunkt daffir, dag in~iltrierendes Waehstum bei mensehliehen Tumoren anderen Gesetzen gehorehen sollte. Expans ives und inf i l tr ierendes Wachstum decken sich keineswegs mib der k l in isehen Gut- odor BSsartigkei~ eines Tumors: es g ibt genug Tumoren, die tro~z infiltrierenden Wachstums gutartig sind - - expansives Waehstum kommt freilich kaum je bSsartigen Tumoren zu [s. H~P]~RL (1)]. I-Iier ist vielleicht der Ort, auf eine besondere Form kontinuierlichen Tumorwachstums hinzuweisen, die zwar schon lange bekannt ist (z. B. PET]~S]~ u. COLM]~RS 1904), in neuester Zeit aber sehr aktuell wurde, dasWachstum eines Carcinoms ,,insitu" [s. I~AMPERL (2, 4)]. Ursprtinglich
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 25 meinte man mit diesem Ausdruck, dab ein Carcinom sich dadurch aus- breite, dab seine Zellen das ortsstgndige normale Epithel verdrgngten und sich ,,an seine Stelle" (lateinisch: in situ) setzten. Die besten Beispiele ftir ein derartiges Wachstum findet man im Magen-Darmtrakt. An plattenepigheltragenden Schleimhguten hat man nun beobaehtet, dab das normale Epithel durch einen Epitheltiberzug ersetzt sein konnte, der in seinem Aufbau durchaus einem krebsigen Epithel entsprach, ohne dal~ es abet in das Stroma einwucherte. Es war daher naheliegend anznnehmen, dag ein Carcinom vorlag, das sich zungchst noch durch Ersatz des normMen Epithels ausbreitete, d.h. in situ wachse, bevor es in die Tiefe vordringe. In diesem Sinne wurde dann der Begriff Car- cinoma in situ gleichbedeutend mit ,,prginvasivem", ,,intraepitheliMem" Carcinom. Genanere, vor allem statistisehe und klinische Untersuchun- gen zeigten abet, dab ein solches Carcinoma in situ jahrelang, ja jahr- zehntelang, bestehen bleiben kann, ohne wirklich invasiv zu werden, ja es wurden sogar spontane giickbildungen beschrieben. Mit anderen Worten: das Carcinoma in sitn war gar kein echtes Carcinom, sondern h6chstens eine Art Stufe in der Entwieklung zum eehten infiltrierenden und destruierend wachsenden Krebs - - also eine Prgcancerose. In diesem Sinn dtirfte man also h6chstens yon einem ,,sogenannten" Car- cinom in situ sprechen, um unheilvollen Verwechslungen und Folgen bei ~rzten und Kranken vorzubeugen. Ganz abzuschaffen wird die nunmehr mit einem neuen Inhalt ausgestattete Bezeichnnng ,,Carcinoma in situ" jedoch nicht mehr sein, da sic im ganzen amerikanischen Sehrift- rum gebraueht wird, das ja die Welt beherrschg. Man kann h6ehstens weiteren migbrguehlichen Anwendnngen entgegentreten. So isg es z.B. widersinnig, wenn einerseits sichere Prgcancerosen, wie z.B. der Morbns Bowen, Ms Carcinoma in situ angesehen werden, nnd andererseits diese Bezeichnung auI sichere, aber in der Sehleimhant augerhalb der Drtisen, d.h. also riehtig infiltrierend wachsende kleinste Krebse angewendet wird. II. Bei den bisher besprochenen Wachstumsformen hatten wir es stets mit einem kontinuierlichen Wachstum zu tun, d.h. eine Tumorzelle blieb immer in Bertihrung mit ihren Nachbarinnen. Das diskontinuier- liche Wachstum hat zur Voraussetzung, dab sich 1. lebensfiihige Tumor- zellen yon ihren Nachbarn 16sen, 2. an einen entfernten Ort gelangen und 3. dort sich vermehren und so eine Metastase aufbauen [s. die Ubersiehtsreferate yon CoM~'~ (1), I-IAMP~L (3), ZmDMAN]. 1. Die erste Voraussetzung eines diskontinuierliehen Wachstums ist die Abl68ung einzelner oder einer Gruppe yon Tumorzellen aus dem Zellverbande. In manchen Careinomen hat sieh tats~chlieh ein diese Abl6sung beg/ins~igender, verminderter ZusammenhMt der Tumorzellen
  • 26 H. HAMPEI~L : naehweisen und messen lassen, wie z. B. dadureh, dab man die zu prtifen- den Gewebe in einen Sehiittelapparat braehte und naeh einer bestimmten Zeit die Zahl der in der fiberstehenden freien Flfissigkeit vorhandenen Zellen zghlte: sie war beim Plattenepitheleareinom bedeutend grSBer als beim normalen Plattenepithel. Der Zusammenhalt der Zellen steht naehweislieh im engen Zusammenhang mit dem Caleiumgehalt des Gewebes - - bei Einwirkung yon ehelierenden Agentien sehwinden elektronenmikroskopiseh naehweisbare Zwisehensubstanzen zwisehen den Zellen, wobei der Zusammenhalt der Zellen ~ntereinander geloekert wird [CoMA~ (2)]. Es pagt gut zn diesen Tatsachen, dal] in manehen Krebsen ein deutlieh verminderter Caleiumgehalt naehweisbar ist. An manehen mensehliehen Careinomen kann man die Neigung zur AblSsung yon Zellen sogar zahlenm/~gig erfassen, wie z.B. in Vaginal- abstriehen bei bestehendem Portioeareinom. Dabei hat sieh gezeigt (G~ARAM u. G~AItAM), dab bei gewissen Krebsen die Zahl der desqua- mierten Zellen im Abstrieh parallel geht mit dem Auftreten yon Lymph- knotenmetastasen. Aueh die Uberlebensrate naeh 5 Jahren zeigt eine Beziehung zur Zahl der desquamierten Zellen insofern, als die Aussieht auf l~ngeres 1)berleben um so gr613er ist, je weniger Krebszellen im Abstrieh naehgewiesen wurden. Unter diesen Umst/inden ist man wohl bereehtigt zu folgern, dab mechanische Traumen an einem Tumor die Abl6sung yon Zellen hervor- rufen oder f6rdern kSnnten. Tats/~ehlieh ist in manehen Tierversuehen eine erhShte Metastasenh/~ufigkeit naeh Tumormassage festgestellt wor- den (MArsH). Auch Probeexeisionen erh6hten z. B. bei spontanen M/~use- tumoren die Metastasenh/tuiigkeit yon etwa 5 aM 11,4% (KAAE). Die Bedeutung dieser Befunde wird allerdings dureh 2 Tatsaehen einge- sehr/tnkt : sehon bei den einzelnen M/~usetumoren ist der Zusammenhang der Zellen ganz versehieden - - es gibt solehe mit geringem und solche mit besserem Zusammenhalt, bei denen eine Trennung der Zellen nut dutch st/~rkste meehanisehe Einflfisse zu erzielen ist (LEDuC). Zum andern ist ja die AblSsung yon Tumorzellen noeh keineswegs gleieh- bedeutend mit dem Auftreten yon Metastasen. Das geht sehr deutlieh aus Experimenten hervor, bei denen trotz einer in der durehsiehtigen Kammer erkennbaren AblSsung und Versehleppung yon Tumorfrag- menten keine Metastasen beobaehtet werden konnten (GORDON IDE u. Mitarb.). I)ementspreehend sind die Angaben fiber die Einwirkung einer Probeexcision auf die Haufigkeit yon Metas~asen bei mensehliehen Tumoren keineswegs eindeutig - - siehe z.B. die negative Stellungs- nahme yon ]~NGELBREDT-HoLM, GOES, GODWIN und W. FISCRER; ENGELL hag im Venenblut aus mensehliehen Tumoren naeh traumati- sehen Manipulationen keine Vermehrung der ausgesehwemmten Tumor- zellen gefunden. Trotzdem ist nieht zu leugnen, dab die Ansieht,
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 27 durch mechanisehe Einwirkungen wfirde die Metastasenhaufigkeit erhSht, durchaus einleuchtend ist, und zwar deswegen, weft sie gut zu Unseren derzeitigen Ansehauungen fiber Tumorwachstum paf~t. DaB ein Gedankengang plausibel ist, bedeutet aber noch keineswegs einen Beweis ffir seine Riehtigkeit. Man kann aus den bisher bekannten Tat- sachen hSehstens den SehluB ziehen, dab man, wie ACKEI~MAN U. Mitarb. betonen, bei allen mechanisehen Einwirkungen auf einen bSsartigen Tumor - - seien sie nun diagnostisch oder therapeutisch bedingt - - im Sinne haben mfil~te, dab sie geeignet sein kSnnten, die AblSsung yon Tumorzellen aus dem Verbande zu fSrdern. 2. AbgelSste Tumorze]len kSnnen aktiv oder passiv an entfernte Stellen ge]angen. In Gewebekulturen hat man iestgestellt, dab Tumor- zellen am6boide Beweglichkeit zeigen, ahnlieh wie auch normale Zellen. Es erscheint aber sehr fraglich, ob diese Eigenbewegungen aueh im lebenden Organismus dazu benfitzt werden, um akt~v an entfernte Orte zu gelangen. Sichergestellt ist bisher nur die passive Versehleppung yon abgelSsten Zellen dureh versehiedene Medien. Am leiehtesten werden abgelSste Zellen in die Saitspalten und Lymph- gef~Be gelangen und in diesen dureh die Lymphe weitergesehwemmt werden. Da dabei die Zellteflung nieht immer aufgehoben ist, kSnnen sieh aus einzelnen Zellen Klumpen und aus Ze]lklumpen dann vSllige Ausgfisse der Lymphgef~l~e bflden, wie sie die I-Iistolegen seit ]angem kennen. Einzelne Zellen und Zellklumpen mSgen dann in den Sinus der Lymphknoten eine Zeitlang h/~ngen bleiben, bis sie schlieBlich auch diese Barriere durehbreehen und in die Blutbahn gelangen. Mit einer Gegenwirkung des Organismus gegeniiber den Tumorzellen ist weniger im Lymphstrom als in den Lymphdrfisen selbst zu rechnen. Die starke Schwellung der region/s Lymphdrfisen, die so oft eine riehtige Meta- stase vort/~uscht, kann die Form einer unspezifisehen Aktivierung auf- weisen (G~I~s) oder zur Bildung yon Granulomen ffihren (s. •ADEL U. AeKER~A~r SY~ME~S, WUKETICH), die so gern ffir Tuberkulose an- gesprochen werden. Ffir beide Reaktions formen diirften entweder Stoffweehselprodukte des Prims oder aber untergehende, yon ihm abgelSste und in der Lymphdrfise untergehende Tumorzellen ver- antwortlich sein. Einen zweiten Ausbreitungsweg stellt die Blutbahn dar. Zum Unter- schied yon den Saftspalten herrscht in den Capillaren und Venen ein mehrere Millimeter betragender Druek, dem entgegen die Tumorzellen in des betreffende Gefg$ eindringen mfissen. Yov~r und GRIFFITH haben an einem Modellversueh gezeigt, wie des Uberwiegen des Aul~en- druekes nStig ist, um ein Eindringen yon Massen in ein RShrensystem zu ermSgliehen. Ahnlieh wie LOESOttCKE fiir die Tuberkelbaeillenaus- schwemmung es betont hat, diirfte dieses Eindringen besonders an
  • 28 H. ttAlVIPElaL : Stellen stattf inden, woes zu l~issen in der Gefhl~wand und zu Blutungen gekommen ist. Ffir das weitere Schicksal dieser TumorzeUen And in erster Linie die h/tmodynamisehen Gesetze maitgebend, die W~T~E~ in seinem bekannten Bueh zur Grundlage der Metastasenlehre gemaeht hat. Der Nachweis von Tumorzellen im Blut ist ungleich sehwieriger als derjenige in Lymphgef/~Ben. "Es bedeutete daher einen Fortschritt , als es mit verfeinerten Methoden gelang, Tumorzel len auch im strSmenden Blur h/~ufiger zu l inden. Im Prinzip beruhen die in zahlreiehen Ab- /s angewendeten Verfahren darauf, die roten BlutkSrperchen zu eliminieren und die Tumorzel len an ]:[and ihrer besonderen Eigen- schaften eventuel l zusammen mit den Leukoeyten in einem Abstrieh zu isolieren, der dann nach den Methoden der Cyto]ogie weiter behandelt und beurtei l t werden k&nn. Sehr i iberraschend war dabei die H/iufig- keit, mit der zun~ehst manehe Verfasser solche Tumorzel len im Blur nachweisen konnten (s. Tabelle). Die meisten posit iven Ergebnisse wur- den f ibereinst immend dann erzielt, wenn man das Blur der aus den Tabelle. Prozent der F~ille b6sartiger Tumoren mit nachweisbaren Tumorzellen im 8tr6menden Blut (nach BALDUS) Verfasser POOL und DUNLOP 1934 . . . . . ENGELL 1955 . . . . . . . . . . FISHER und TURNBULL 1955 . . . . SA~DB~G und MOOSE 1957 . . . . MOORE et al. 1957 . . . . . . . . SANDBERG et al. 1958 . . . . . . P~UITT et al. 1958 . . . . . . . . ROBERTS et al. 1958 . . . . . . . W~rANG 1958 . . . . . . . . . . SEAL 1959 . . . . . . . . . . . . FLETC~E~ und STEWART 1959 . . . DIDDLE et al. 1959 . . . . . . . . SPRIGGS 1960 . . . . . . . . . . Eigene Untersuchungen (BALDVS) Armvenenblut alle clavon unter- Tu-Zellen suchten nach- Falle gewiesen % 40 42 14 50 129 43 179 52 305 9 100 39 92 16 26 0 86 45 24 17 13 0 1001 7 30 7 Regionales Venenblut alle unter- suchten F/ille 107 25 48 109 66 8 38 13 Tn-Zellen nach- g'ewiesen % 59 32 46 55 29 13 39 62 1 Peripheres oder regionales Venenblut. Tumoren abfi ihrenden Venen untersuchte, , also Blur der Venae cavae und ihrer zufi ihrenden Venen bei Tumoren der K6rperperipherie bzw. Blur der Vena portae bei Tumoren des Magen-Darmtraktes. Da die in erster Linie wiehtige Vena cava inferior aber nur dutch einen Katheter zu erreichen ist, ergibt sieh damit eine sehr wesentliehe Einschr/~nkung der praktischen Anwendbarkeit des Tumorzellnaehweises im Blute. Die
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 29 gr6Bten Aussichten, Tumorzellen im peripheren Bint zu linden, h/itte man noch bei prim~ren oder sekund/~ren Lungentumoren, da ja ihr abflieBendes Blur unmittelbar weiter in den groBen Kreislauf gelangt - - freilieh vermischt grit dem Blute aus den gesunden Lungenanteflen. Dr. BALDUS hat an meinem Institut mit der Teehnik yon S~AL ver- sucht, dessen Ergebnisse zu erzielen, kam aber bloB auf zwei siehere (s. Tabelle) and einen unsicheren positiven Fall bei 30 untersuchten Kran- ken. Diese Ergebnisse stimmen fast genau mit denjenigen yon S~I~IGGS fiberein, der die hohen Zahlen der anderen Untersucher mit der Gefahr in Zusammenhang bringt, dab atypische Zellen des Knoehenmarkes, besonders bei kachektischen Personen h/s im Blur auftreten und zu MiBdeutungen AnlaB geben kSnnen. Die praktische Anwendbarkeit des Tumorzellnachweises im Blute ist also zumindest so lange keine grof3e, als wir nicht fiber weiter verfeinerte Veffahren verffigen, Um so bemerkenswerter ist jedoch die theoretisehe Bedeutung des Befundes. Wir kSnnen n/~mlich aus ihm entnehmen, dab aus sehr vielen Tumoren dauernd aus dem Verbande losgelSste Zellen vom Blute fort- gespfilt werden (BffNGEL~R), und zwar in geradezu gigantisehen Mengen. Im Blute selbst bleiben die Tumorzellen zumindest eine Zeitlang lebens- fi~hig, ja ~r kermen F/~lle, in denen Tumorzellen z.B. an Sehnenf/~den des I{erzens h/ingen bleiben (RocxENSCHAVB, G~osH), sich vermehren, ohne dab eine Blutzufuhr aus neugebildeten Capfllaren stattgefunden h/itte: offenbar vermSgen die Tumorzellen die benStigten N/s unmittelbar aus dem an ihnen vorbeistr6menden Blute aufzunehmen, ohne einer filtrierenden Capillarmembran zu bedfirfen. Wenn wir sie aber im Ausstrich am ehesten in den unmittelbar abffihrenden Venen, weniger dagegen im venSsen Blur nach der Leber- oder Lungenpassage linden, so kann dies wohl nut so erkl/irt werden, dab in diesen Organen ebenso laufend, wit sie eingesehwemmt werden, auch Tumorzellen steckenbleiben und zugrunde gehen, wovon man sich leieht im Experi- ment fiberzeugen kann (Abb. 3 und 4). Tats/ichlich ist seit den klassischen Untersuehungen yon M.W. SCHMIDT (Lunge, Abb. 5) und Sc~AI~ (Leber) bekannt, dab man gerade in diesen beiden Organen regelm~Big in Abbau begriffene Tumorzellen (Abb. 6) linden kann, wenn ira Quell- gebiet ein Prim/s sitzt. Freflieh mu8 nieht jede in diese Orgene eingesehwemmte Tumorzelle abgeffltert und zerstSrt werden (ZnI])~A~ u. Buss, ZEID~A~r u. Mitarb.). Grof~e klinisch-diagnostische Bedeutung hat der Nachweis yon Tumorzellen in Sekreten erlangt, der zuerst yore schwedisehen Pathologen QUENSEL propagiert wurde, abet erst dureh die Methode PArA~ICOLAOVs allgemeine Anerkennung erlangte. Wir wissen dank dieser Untersuchun- gen, dab z. B. yon Uteruscareinomen dauernd Zellen in das Vaginalsekret abgegeben werden. Dasselbe trifft aueh f fir zahlreiche andere Carcinome
  • 30 i . HAlVIPERL: Abb. 3 2kbb. 4 2Lbb. 3. 1Yfit Acridin-Orange vorgef~rbte lebende Zellen (T) eines Ehrl ich-Ascites-Tumors der Maus in e inem kleinen Pfortaderast der Leber nach In jekt ion der Zellen in die ~r Fluorescen~-Bild, Nat iv-Gefr ierschnitt mi t Acridinorange nachgef~rbt. Vergr. etwa 500lath (nach ~E~IQVEZ) 2~bb. 4:. ~ i t Acridin-Orange vorgef~rbte lebende Zellen eines Ehrlich-Ascites-Tun~ors der ~r in Lungenc~pil laren unmit te lbar nach In jekt ion tier Zellen in die Vena cava caudalis. Fluorescenz-Bild. :Nativ-Gefrierschnitt mi t Acridinorange nachgefi~rb t. Vergr. etwa 500faoh
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 31 l bb . 5. Tumorzel len (T) in Lungencapi l laren, deren W~nde dutch Si lber impr/ ignat ion naeh PAP dargestel l t s ind. Die Zel lkerne tier Tumorzel len nach FEU~GEN gef~'bt . VergT. 1000lath Abb. 6. Verk lumpte Tumorzel lkerne (T) in einer Lungencapi l la re und zngrunde gehende Tumorzel len (N) in einer Lungencapi l la re (S. 803/60). Bronohns-Caroinom. Vergr. 1000fach. H~matoxy l in -Eos in
  • 32 It. HX~rERL: zu, die einer solchen Untersuchung zug~nglich sind, wie z. B. des Bonchus, Magens und der Prostat& Da es sich ganz offenbar um lebensf~hige Zellen handelt, steht ihre ungeheure Zahl in besonders sinnf/flligem Gegensatz zu der Sp/~rlichkeit, oder man kann sagen, dem vSlligen Fehlen yon Metastasen in den Schleimh/~uten, mit denen die Tumor- zellen im gahmen des Sekretabflusses in Ber/ihrung kommen. 2~bb. 7. Freie Tumorzellen (T) in einer LungenMveole bei multiplen Lungenmetastasen eines Bronehuseareinoms. Beiaeine Tumorzellein einer Capillare (S. 803/59). ttfi~aatoxylin- Eosin. Vergr. 800lath Abweichende Verhgltnisse liegen nur in 2 0rganen vor: Bei Kanin- ehen hat man das Anwaehsen yon in den Ham eingebrachten Tumor- zellen an den Stellen einer aueh nut geringen Seh/~digung, ja sogar anf unbeseh~digter Schleimhaut nachweisen k6nnen (s. WALLACE und tIE~S~SIELD). Deshalb erscheint es fraglieh, ob bei den im mensehlichen I-Iarntrakt multipel auftretenden Tnmoren, wie z.B. Papillomen, wirk- lieh ebenso viele selbstgndig entstandene Geschwfilste vorliegen und nieht vielmehr Implantationen yon einem primgren stromaufwgrts gelegenen Tumor (I~6ssLE, MAcDoNALD und THomsoN). Tumorzellen, die mit Sekret oder Luft aus den Bronchien in die Lungenalveolen gelangen (Abb. 7), sind ebenfalls f~hig anzuwaehsen (BATTAGLIA, F. S. SCEMDT, KO~PASS~: u. TIBOLDI). Allerdings sind die Alveolen Spalten des Mesenehyms gleiehzusetzen. Ob die bei Careinom des Corpus uteri in
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 33 den Tuben yon DA~m~ nachgewiesenen Tumorzellen sich tats/~chlieh hier oder im Ovarium ansiedeln, mu$ einstweilen zweifelhaft bleiben. F/Yr Chirurgen besonders bemerkenswert sind die Befunde yon Tumor- zellen auf der Oberfl/~che yon frisehen Operationswunden. Man hat sie im Spfilwasser solcher Wunden festgestellt (SMI~ u. HILBEaG), nnd zwar auch dann, wenn der Schnitt durch ein auseheinend vSllig tumor- freies Gebiet ging - - offenbar stammten diese Tumorzellen aus dem venSsen Blur oder der Lymlohe. Es war naheliegend anzunehmen, dab die Anlegung yon F~den in einem solehen Gebiet geeignet sein k6rmte, die sowieso vorhandenen Tumorzellen noch tiefer und fester zu im- plantieren; yon ihnen kSnnte dann ein sp~teres Lokalrezidiv ausgehen. Tats/~ehlich weisen die mit Tumorzellen behafteten Wunden zwar eine erhShte Lokalrezidivh/~ufigkeit gegenfiber den tumorzeHfreien auf, an- dererseits zeigen abet zahlreiche mit Tumorzellen behaftete Wunden sps kein Lokalrezidiv (SMIT~, TgOMAS U. I{ILBEI~G). All einer grSBeren Zahl yon F/fllen hat sich auch nachweisen lassen, dab weder eine be- sonders sorgf/~ltige l~einigung - - um nieht zu sagen Desinfektion - - der Wunde (SMIT~ u. G~A~), noch die Impr/~gnierung des Fademnaterials mit cytostatischen Mitteln (HAVE~BAC]~ u. S~rlTK) zu einer sieheren Iterabsetzung der Zah] der Lokalrezidive ffihrte. Diese Tatsaehen sind eigentlieh nut so zu erld/s dab jene in der Operationswunde nach- weisbaren Tumorzellen fiir das Auftreten der Lokalrezidive mehr oder minder belanglos sind, also offenbar ebenso mit wie ohne therapeu- tische Einwirkung zuerst zugrunde gehen. 3. Wie gestaltet sich nun das weitere Schicksal der verschleppten Tumorzellen und wie kommt es zu ihrer Ansiedlung ? Wir haben bereits gehSrt, dab die meisten der mit dem Blutstrom in die Lungen und Leber gelangenden Zellen dort steckenbleiben bzw. haften, und dfirfen wohl annehmen, dab dasselbe in der K6rperperipherie mit den sofort in den groBen Kreislauf gelangenden Tumorzellen aus der Lunge der Fall sein wird. Diese Einzelzellen gehen wohl zumeist zugrunde, sic verlieren zun/~ehst ihr Cytoplasma, ihr Kern wird pyknotisch, fliel~t wohl auch mit den Kernen benachbarter Zellen zu einem verschieden gestalteten Klumpen zusammen (Abb. 8), um sehliel]lieh ganz abgebaut zn werden. Einige mSgen aber doch am Leben bleiben. Wood hat ihr Verhalten in der Ohrkammer eines Kaninehens naeh Injektion yon Tumorzellen in die 0hrarterie genau beobachten kSnnen: er sah, dab die Tumorzellen an der Capfllarwand festhafteten, ohne die Liehtung vSllig auszuffillen. Sehon naeh einigen Minuten bfldeten sich um diese Zellen Thromben, und nach einer halben bis mehreren Stunden war dann eine 5rtliehe Sch/~digung der Capillarwand zu erkermen, dutch die zusammen mit Leukoey~en aueh die Tumorzellen in das Gewebe austraten. Frfihestens nach 6 Std begannen die Tumorzellen sieh zu vermehren und naeh Langenbecks Arch. klin. Chir., Bd. 295 (KongreBbericht) 3
  • 34 H. HA~L : 24 Std waren bereits Capillarsprossen in diese kleinste Metastase aus- gewachsen. Sind die Tumorzellen aber zu klein, um eine Capfllare meehanisch zu verstopfen, oder verm6gen sie nicht an der Capillarwand zu haften, dann werden sie offenbar solange im Blutstrom herumgetragen, bis sie entweder zerfallen oder sich dutch Teilung zu einem gr6Beren emboliseh steekenbleibendei~ Zellhaufen vermehren. Wir haben AnhalSspunk~e dafiir, dab der gesehilderte komplexe Vorgang, der zur En~s~ehung einer h/~matogenen Me~astase n6tig ist, Abb. 8. In Fibrin (F) eingehiillter Tumorzellklumpen (T) in einer Lungenax.terie (S. 402/59). It~matoxylin-Eosin. Vergr. 500lath n~mlich Abl6sung vom Prim~rtumor, Verschleppung dutch den Blut- strom, Steckenbleiben der Tumorzellen bzw. I-~aften an der Gef~Bwand, Fibrineinhfillung, Vermehrung, Durchbrechung der Gef~Bwand und schlieBlich Weiterwachsen unter Beistellung einer eigenen neuen Gef~B- versorgung, nicht immer so klaglos abl~uft, sondern fiir die versehieden- sten StSrungen anf/~llig ist. Die Faktoren, die ihn zum Scheitern brin- gen - - oder ihn begfinstigen, sind einer experimentellen Priifung zu- g~nglich (s. besonders die Arbeiten von KmSCHK~, SCHM~L U. t~I~S~- ~RG). Man kann sie in 2 Gruppen trennen: solch% die die Tumorzellen (a) und solche, die den WiI~sorganismus (b) betreffen: a) Bei den Tumorzellen spielt die jeweils yon Tumorart zu Tumorart verschiedene Beschaffenheit der Zellen eine l~olle, wie ihre GrOBe und Neigung, sich voneinander zu 15sen oder Klumpen zu bflden, die Klebrig- keit ihrer Oberflache, ihre ira Blutstrom auftretende Zahl (FIsHeR U.
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 35 FIs~v.~, K~ISC~E) usw. ttier ware anch das schon PAVL EHRLIC~ besch~ftigende und praktisch unter Umsti~nden wichtige Ph~nomen zu erws dab die Ent~ernung eines Prim~rtumors Wachstum und Zahl der Metastasen beeinflnssen kann. Trotz zahlreicher Bemfihungen ist es bisher nieht geglfickt festzustellen (s. D~VCKR~Y, HAMP~L U. Mitarb., SCrAnTON), warum bei manchen Tumoren die Zahl der Metastasen ansteigt nach operativer Entfernung des Primi~rtumors, bei anderen dagegen hSchstens das Waehs~um beschleunigt wird (K~TcgAM U. Mit- arb.) oder schlielMieh eine solche Beeinflussung fiberhaupt fehlt. b) Anderersei~s schwankt die Fi~higkeit des Wirtsorganismus, den ankommenden Tumorzellen den ern~hrenden Boden beizustellen, yon Organ zu Organ, so dal~ manche Organe yon bestimmten Tumoren vor- zugsweise befallen werden - - Scm~z und ]~OTSZT~J~ haben deswegen einen elektiven Metastasierungstypus dem hydrodynamischen WALT~Wl~s gegenfibergestellt. Aui3erdem spielten noch der jeweiligeErn~hrungs- und F~nktionszustand (FISHER U. FISHW~), der hormonelle Status (Woo]) u. Mitarb., KRISCHXE), Innervation (SoLowzow u. L~DINSKAJA) ebenso eine Rolle wie eine 5rtliche Sch~digung, z.B. durch R6ntgen- bestrah]ung (N~MET~, L~elS u. BIHARI, K~ISC~KE, SC~3~CH). lqur unter besonders gii~stigen bzw. ~fir den 0rganismus ungfinstigen Be- dingungen kommt es also zur Eutfaltung der Metastase, die so gewisser- mal]en die Ausnahme und nicht die Regel darstellt. Nun scheint es aber zwischen den beiden Alternativen: Zugrunde- gehen der Tumorzellen oder Entfaltung zur Metastase noch eine dritte MSglichkeit, sozusagen einen KompromiB zwischen Tumor und Wirt zu geben. Bei manchen Tumoren, wie z.B. bei Mammacarcinomen (ScH~IDT) !h~ufiger, bei manchen seltener, treffen wir auf das Phanomen der sog. Spiitmetastase bzw. des SpStrezidivs. Zu seiner Erkli~rung mul~ man annehmen, dab yon einem chirurgisch entfernten Tumor am Orte der Operation (Spatrezidiv) oder in entfernten Organen (Sp~ttmeta- stasen) verschleppte einzelne Zellen oder Zellgruppen zuriickgeblieben sind, die weder zugrunde gingen, noch auch weiterwueherten, also ge- wisserma|]en sich in einem ffir beide Teile, den Wirtsorganismus und den Tumor, vorteilhaften Gleichgewichtszustand befunden haben. Wel- ches der AnstoB sein kSnnte, der diese Saat zum AussprieBen bringt, wissen wir nicht genau. Gedacht hat man an eine Cortisonwirkung, die man sogar im Experiment nachahmen zu kSnnen glaubte (s. POMEROu KALISS u. Mitarb., BASERGA n. SHvBn~), wobei sich eine bemerkens- werte Parallele zum Angehen yon bakteriellen Infektionen ergab (DvEA~- REYNALS). Schlie$1ich wurde auch noch ein Stress im weitesten Sinne des Wortes in Betraeht gezogen, oder eine lokale oder allgemeine Herab- setzung der Widerstandskraft des Organismus - - ein Wort, hinter dem sich alles und niehts verbergen karm. DaB sleh tatsi~chlich im 3*
  • 36 H. ~MPE~L: Wirtsorganismus etwas s was zum Angehen yon Metastasen f/ihrt, zeigen zahlreiche Beobachtungen ira Experiment nnd am Men- schen, yon denen nur zwei aus der j/ingsten Zeit erwi~hnt werden sollen : In Versuehen an Freiwilligen hat man in USA gepriift, ob man maligne Tumoren von einem Menschen auf den anderen iiberimpfen k6nnte, /ihnlich wie dies bei Tieren ja seit langem erprobt ist. Dabei zeigte sich, dab die verpfl~nzten Tumor- zellen bei Gesunden nieht angingen, wohl aber bei Individuen, die bereits an einem malignen Tumor litten. DIcK hat das Auftreten yon Metastasen am Orte einer vorausgegangenen lokalen Gewebssch~digung iiberzeugend dar~un kSnnen und nimmt an, dait dadurch bereits im Gewebe latent vorhandene Tumorzellen erst zum Wachstum angeregt wurden. Wir kSnnen uns also zur Not eine Vorstellung dariiber machen, durch welche Umsts die in den Geweben vorhandenen Tumorzellen aus ihrem DornrSschenschlaf geweckt werden. Es wiire ffir unsere therapeutischen Bemfihungen aber viel wichtiger zu wissen, wie der KSrper es anstellt, um sie in diesen Sehlaf zu versenken - - ergs sieh doch aus einem solchen Wissen ein Hinweis auf eine Krebstherapie, die sozusagen der Natur abgelauscht ws ein Vorgehen, das auch an anderen Stellen sehon zu den sch6nsten Erfolgen gefiihrt hat. Wir stellen also zusammen]assend lest, dal3 ffir das schliel~liche Schicksal sowohl des Tumors wie des uns mehr am Herzen liegenden Tumortr~gers das Verhs yon Tumorzellen zum Wirtsorganismus in jeder einzelnen Phase mal~gebend ist. Dabei ist mehrf~ch eine ge- wisse Parallele zu den bakteriellen Erkrankungen offenbar geworden, die auch nttr aus einem solchen, allerdings heute viel besser ~ufgekls Zusammenwirken yon Makroorganismus und Mikroorganismus zu ver- stehen sind. Ebenso wie man in der Entdeckerfreude der ersten bakterio- logisehen J~ra den Makroorganismus mit seinen vielfs Reaktionen vernachl/~ssigte trod den Mikroorganismus als das einzige sehieksalbestim- mende Element ansah, so hat man vielfaeh in der Geschwulstforschung und -behandlung das Schicks~l des Kranken als viel zu einseitig yon der bloBen Anwesenheit oder Aussaat der malignen Tumorzellen abh~ngig machen wollen. Deshalb war es ein besonderes Anliegen meiner Dar- legungen darauf hinzuweisen, da]3 nicht jede Krebszelle, die auf einem der vielen m6glicheu Wege in ein Organ gelangt, ja sogar in ein Organ eingeimpft wird, zum Tumor auswaehsen mul~, und dal3 dabei der Makroorganismus mit seinen Reaktionen eine ebenso wichtige Rolle spielt wie bei den bakteriellen Infektionen. Hier erSffnet sieh vielleicht ein Weg zttr therapeutischen Beeinflussung yon Tumoren fiber eine Einwirkung auf den Makroorganismus bzw. Wirtsorganismus. - - Dieser Weg - - das sei zugegeben - - ist in den meisten Punkten noch dunkel, und damit hs es wohl zusammen, dab sich attf ihm so viele verd~chtige Gestalten herumtreiben. Wir sollten ihn aber fiber alien schSnen
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 37 Erfo lgen yon Messer, Strah[en und Cytostat ica in der Tumorbek/~mpfung a]s das gewissermal~cn yon der l~atur selbst vorgezeichnete Verfahren n icht aus dem Auge verl ieren. L i teratur ACKERMAN, L. V., and G. A. RAMIREZ: The indications for and limitations of frozen section diagnosis. A review of 1269 consecutive frozen section diagnosics. Brit. J. Surg. 46, No 198, 336--350 (1959). ACKE~MAN, L. V., and M. W. WHEAT jr. : The implantation of cancer. An avoidable surgical risk. Surgery 37, 341--355 (1955). B~LD~S, F. : Der Nachweis yon Tumorzellen im strSmenden Blut. Dtsch. reed. Wsehr. (im Druek). BASERGA, 1~., and P. S~BIK: The action of cortisone on transplanted and induced tumors in mice. Cancer Res. 14, 12--16 (1954). BATTAGLIA, S. : Beitrag zur Frage der Aspirationsmetastasen. Zbl. allg. Path. path. Anat. 90, 272--277 (1953). Bii~OELE~, W. : Die Metastasenbfldung bei bSsartigen Geschwiilsten. IVied. Welt Nr 45 u. 46, 1587--1629 {1938). CO~.IAN, D. 1~. : (1) mechanisms responsible for the origin and distribution of blood- borne tumor metastases: A revies. Cancer Research 13, 397--404 (1953). CoM~w, D. R. : (2) Cellular adhesiveness in relation to the invasiveness of cancer: Electron microscopy of liver perfused with a chelating agent. Cancer Res. 14, 519--521 (1954). DA~L~, T. : Transtubal spread of tumor cells in carcinoma of the body of the uterus. Surg. Gynec. Obstet. 103, 332---336 (1956). DICK, W. : Uber sogenannte Impfmetastasen naeh Brustkrebsoperationen. Langen- becks Arch. klin. Chir. 280, 196--204 (1955). DRUCKI~EY, H., H. HAMPERL, H. HERKEN U. B. RAREI: Chirurgische Behandlung yon Tiergeschwfilsten. Z. Krebsforsch. 48, 451--467 (1939). DU~A~-REYN~S, F. : On the parallel behavior of cancer and bacterial cells in the same host: Experiments with cortisone and a transplantable mouse-tumor. Yale J. Biol. Med. 28, 501--514 (1956). E~GELERET~-HoLM, J. : Probeexcision und Metastascnrisiko. Ugeskr. Laeg. 1942, 1105--1109. Ref. Z. Krebsforseh. 54, 161 (1943). E~GELL, H. C. : Cancer cells in the circulationg blood. Acta Chirurg. Seand., Supp. 201 (1955). FISCHER, W.: Die Geschwulstmetastasierung. Zbl. Chir. (KongreBh.) 43a (1952). FISHER, B., and E. R. FIS~E~: Experimental studies of factors influencing hepatic metastases. II. Effect of partial hepatectomy. Cancer (Phflad.) 12, 929--932 (1959). FISH~R, E. R., and B. FIS~E~: Experimental studies of factors influencing hepatic metastases. I. The eilect of number of tumor cells injected and time of growth. Cancer (Philad.) 12, 926--928 (1959). GEosH, H. : Demonstration and significance of independently growing mammary carcinomas within the cardiac lumina in mice, with epithelial and stromal differentiation. Brit. J. Cancer 13, 115--120 (1959). GNn~s, L. : Die Proliferation der sog. Sinusendothelien in den region~tren Lymph- knoten bei l~astopathia ehronica cystica und Mammacarcinom. Z. Krebsforsch. 69, 94--114 (1954). GoDwnv, J. T. : Ann. N.Y. Acad. Sci. 63, 1348 (1956). GoEs, M. : Zur Frage der Metastasierung der Weichteilsarkome nach Probeexcision bzw. Exstirpation. Bruns' Beitr. klin. Chir. 187, 477~492 (1953).
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Ausbreitung und Wachstum der Tumoren

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  • 1. Ausbre i tung und Wachstum der Tumoren Von H. HAMPERL-Bonn (a. E.) Mit 8 Textabbfldungen, davon 2 farbigen Wenn yon Ausbreitung und Waehstum der Tumoren die Rede ist, dann denken wir in erster Linie an das Verhalten blo[3 der Tumorzellen, so, als ob sie allein daffir mal3gebend w~ren. In Wirklichkeit vollzieht sich ihr Waehstum und ihre Ausbreitung in steter Weehselbeziehung zum Wirtsorganismus. Von diesem Gesichtspunkt aus mSchte ich im folgenden die mir gestellte Aufgabe behandeln. Die Waehstumsform der Tumoren wird seit langem durch 2 Begriffs- paare charakterisiert, indem man ein expansives dem infiltrierenden Waehstum (I), ein kontinuierliehes dem diskontinuierliehen Waehs- turn (II) gegenfiberstellt. I. Beim expansiven Waehstum bildet der Tumor sozusagen eine ge- sehlossene Masse, die sieh so gleichm/ii3ig nach allen Seiten hin ausbreitet, dal3 sic die ortsst/~ndigen kollagenen Fasern zu den konzentrischen Lagen einer bindegewebigen Kapsel umformt; diese mag dann ihrerseits in mehrfaeher I-Iinsicht ein ]~indernis ffir das weitere Waehstum darstellen. Beim in/iltrierenden Waehstum dagegen entsendet der Tumor Spros- sen in das umgebende Gewebe, die sehon I~I]~ERT sehr anschaulich mit den Wurzeln einer Pflanze vergliehen hat. Welches sind nun die Krs die diese Wachstumsform bedingen ? Von seiten des Tumors kommt der Waehstumsdruck, yon seiten des Gewebes der 5rtlich versehiedene Widerstand gegen das Vordringen des Gesehwulstgewebes in Frage. Beide Faktoren lassen sieh im Experiment veransehaulichen. YOUNG u. Mitarb. haben z.B. versucht, sieh dadureh ein Bild fiber den Innen- druek eines Tumorknotens zu maehen, dab sie den Widerstand maiden, der jeweils der Injektion einer bestimmten Flfissigkeitsmenge in einem Geschwulstknoten und im normalen Gewebe entgegenwirkt. Es zeigte sieh dabei, dal3 der Widerstand bzw. der Gegendruek ira Tumor um ein Mehrfaches den des normalen Gewebes fibersteigt. Eigentlieh h/~tte sehon die aufmerksame Betraehtung eines gewShnliehen histologischen Sehnittes zu einer solehen: SehluBfolgerung ffihren mfissen: man kann diese Druckwirkung z.B. an der geKnderten Anordnung der Leberzell- balken um einen Krebsknoten wie an einer technischen Zeiehnung ablesen (s. Abb. 1). Da Druek nnd Gegendruek stets einander gleich sind, miissen wir darfiber hinaus eine erhShte Konsistenz oder besser: eine geringere
  • Ausbre i tung und Wachstum der Tumoren 23 Zusammendri~clcbarkeit der Tumorzellen annehmen, die m6glicherweise mit ihrem erh6hten WassergehMt bzw. dem Verhst komprimierbarer Feinstrukturen zusammenh/~ngt. ~I)ie geringe Zusammendrfickbarkeit der Tumorzellen wird und sozusagen auf kleinstem l~aum dort demon- striert, wo normale Zellen unmittelbar an Tumorzellen anstol3en (ST~AVSS). tIier zeigen die Normalzellen Zeichen der Zusammen- schiebung und Verformung, nieht aber die Tumorzellen (Abb. 2). Abb. 1. E ine Darste l lung des Gitterfasergeri istes tier Leber durch Si lber imprf ignat ion veranschaul icht die yon e inem metast~t ischen Tumorknoten (T) ausgei ibte Druckwi rkung auf das Lebergewebe : in der unmi t te lbaren Nachbarschaf t (les Tumors s ind die Leberzel len zwischen den Gitterfaserhi i l len vo l l kommen geschwunden; je weiter (nach rechts) yore Tumor entfernt , um so mehr ist das Git ter fasernetzwerk entf~ltet (S. 100/60, Vergr. 170fach) Derartige Stellen sind aber auch aus einem anderen Grunde inter- essant. Mit der Entdeckung der Hyaluronidase glaubte man, endlieh das Prinzip gefunden zu haben, mittels dessen Tumorzellen in die nor- malen Gewebe vordringen, indem sie die tIyalurons/~ure der normalen Grundsubstanz aufl6sen. Die histologisehen Bflder haben weder einen Anhaltspunkt ffir das WiI'ken einer tIyaluronidase, noeh anch eines anderen Enzyms ergeben, mittels dessen Tnmorzellen angrenzende Nor- mMzellen sch/tdigen oder - - wie man meinte - - sogar abt6ten k6nntem Alle histologisehen Bflder sind ohne weiteres bloB als Wirkung des von den Tumorzellen ausgeiibten Druckes erM/~rbar. In 1)bereinstimmung damit h~ben aueh bioehemische Untersuehungen nut gelegentlieh eine
  • 24 H. HAMPERL : Vermehrung der HyMuronidase in Tumoren ergeben, auch waren Mle Versuehe, das infiltrierende Waehstum eines Tumors kiinstlieh durch Zugabe yon Hyaluronidase zu steigern, vergeblich (HEWlTT). YOUNG hat das inffltrierende Wachstum des Geschwulstgewebes in einem eleganten Modellversuch naehzuahmen versueht, indem er rote Abb. 2. Schematische Darstellung des Zusammens$oBes zwischen den yon l inks her vordringenden Zellen eines Gal lenblasencarcinoms (schraffiert) und normalen Cylinderepithe]zellen: die Normalzellen werden entsprechend den Pfeilen an tier Basis (a), an der Mitte (b), in ihrer oberon H~lfte (c) odor auf ihrer ganzen Breite (d) zusammen- gedrfiokt (nach STgAUSS) KSrperchen aus dickflfissiger Gelatine - - Ms Tumorzellen - - in eine gelb gef~rbte dfinnflfissigere Gelatine - - das Normalgewebe - -unter Druck in- jizierte. Wenn nun an einer Stelle des Beh~lters, in dem der Versueh vor sich ging, ein Loch gebohrt und so der Gelatine eine MSglichkeit gegeben wurde, an einer Stelle geringeren Widerstandes zu entweichen, dann str6mte die injizierte Gelatine sofort in diese Richtung welter - - sic ahmte gewissermaBen die inffltrierend wach- senden Zells~ri~nge eines Tumors nach. Wenn wir also sehlie$1ich fragen: warum w~chst ein Tumor infiltrierend in Normalgewebe ein, so kommen wir auf das alto Bild der Wurzel einer Pflanze zurfiek. Auch sie sehiebt sich im Erdreich dort vor, wo ihr innerer Waehstumsdruck den Widersr der Umgebung am leiehtesten fiberwinden kann : die Ausbreitung ist also einerseits durch die Stelle des gr6$ten infolge der Zellvermehrung entstehende Waehs- tumsdruekes, andererseits durch den geringsten Widerstand des Bodens bzw. Gewebes gegeben. Wir haben keinen Anhaltspunkt daffir, dag in~iltrierendes Waehstum bei mensehliehen Tumoren anderen Gesetzen gehorehen sollte. Expans ives und inf i l tr ierendes Wachstum decken sich keineswegs mib der k l in isehen Gut- odor BSsartigkei~ eines Tumors: es g ibt genug Tumoren, die tro~z infiltrierenden Wachstums gutartig sind - - expansives Waehstum kommt freilich kaum je bSsartigen Tumoren zu [s. H~P]~RL (1)]. I-Iier ist vielleicht der Ort, auf eine besondere Form kontinuierlichen Tumorwachstums hinzuweisen, die zwar schon lange bekannt ist (z. B. PET]~S]~ u. COLM]~RS 1904), in neuester Zeit aber sehr aktuell wurde, dasWachstum eines Carcinoms ,,insitu" [s. I~AMPERL (2, 4)]. Ursprtinglich
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 25 meinte man mit diesem Ausdruck, dab ein Carcinom sich dadurch aus- breite, dab seine Zellen das ortsstgndige normale Epithel verdrgngten und sich ,,an seine Stelle" (lateinisch: in situ) setzten. Die besten Beispiele ftir ein derartiges Wachstum findet man im Magen-Darmtrakt. An plattenepigheltragenden Schleimhguten hat man nun beobaehtet, dab das normale Epithel durch einen Epitheltiberzug ersetzt sein konnte, der in seinem Aufbau durchaus einem krebsigen Epithel entsprach, ohne dal~ es abet in das Stroma einwucherte. Es war daher naheliegend anznnehmen, dag ein Carcinom vorlag, das sich zungchst noch durch Ersatz des normMen Epithels ausbreitete, d.h. in situ wachse, bevor es in die Tiefe vordringe. In diesem Sinne wurde dann der Begriff Car- cinoma in situ gleichbedeutend mit ,,prginvasivem", ,,intraepitheliMem" Carcinom. Genanere, vor allem statistisehe und klinische Untersuchun- gen zeigten abet, dab ein solches Carcinoma in situ jahrelang, ja jahr- zehntelang, bestehen bleiben kann, ohne wirklich invasiv zu werden, ja es wurden sogar spontane giickbildungen beschrieben. Mit anderen Worten: das Carcinoma in sitn war gar kein echtes Carcinom, sondern h6chstens eine Art Stufe in der Entwieklung zum eehten infiltrierenden und destruierend wachsenden Krebs - - also eine Prgcancerose. In diesem Sinn dtirfte man also h6chstens yon einem ,,sogenannten" Car- cinom in situ sprechen, um unheilvollen Verwechslungen und Folgen bei ~rzten und Kranken vorzubeugen. Ganz abzuschaffen wird die nunmehr mit einem neuen Inhalt ausgestattete Bezeichnnng ,,Carcinoma in situ" jedoch nicht mehr sein, da sic im ganzen amerikanischen Sehrift- rum gebraueht wird, das ja die Welt beherrschg. Man kann h6ehstens weiteren migbrguehlichen Anwendnngen entgegentreten. So isg es z.B. widersinnig, wenn einerseits sichere Prgcancerosen, wie z.B. der Morbns Bowen, Ms Carcinoma in situ angesehen werden, nnd andererseits diese Bezeichnung auI sichere, aber in der Sehleimhant augerhalb der Drtisen, d.h. also riehtig infiltrierend wachsende kleinste Krebse angewendet wird. II. Bei den bisher besprochenen Wachstumsformen hatten wir es stets mit einem kontinuierlichen Wachstum zu tun, d.h. eine Tumorzelle blieb immer in Bertihrung mit ihren Nachbarinnen. Das diskontinuier- liche Wachstum hat zur Voraussetzung, dab sich 1. lebensfiihige Tumor- zellen yon ihren Nachbarn 16sen, 2. an einen entfernten Ort gelangen und 3. dort sich vermehren und so eine Metastase aufbauen [s. die Ubersiehtsreferate yon CoM~'~ (1), I-IAMP~L (3), ZmDMAN]. 1. Die erste Voraussetzung eines diskontinuierliehen Wachstums ist die Abl68ung einzelner oder einer Gruppe yon Tumorzellen aus dem Zellverbande. In manchen Careinomen hat sieh tats~chlieh ein diese Abl6sung beg/ins~igender, verminderter ZusammenhMt der Tumorzellen
  • 26 H. HAMPEI~L : naehweisen und messen lassen, wie z. B. dadureh, dab man die zu prtifen- den Gewebe in einen Sehiittelapparat braehte und naeh einer bestimmten Zeit die Zahl der in der fiberstehenden freien Flfissigkeit vorhandenen Zellen zghlte: sie war beim Plattenepitheleareinom bedeutend grSBer als beim normalen Plattenepithel. Der Zusammenhalt der Zellen steht naehweislieh im engen Zusammenhang mit dem Caleiumgehalt des Gewebes - - bei Einwirkung yon ehelierenden Agentien sehwinden elektronenmikroskopiseh naehweisbare Zwisehensubstanzen zwisehen den Zellen, wobei der Zusammenhalt der Zellen ~ntereinander geloekert wird [CoMA~ (2)]. Es pagt gut zn diesen Tatsachen, dal] in manehen Krebsen ein deutlieh verminderter Caleiumgehalt naehweisbar ist. An manehen mensehliehen Careinomen kann man die Neigung zur AblSsung yon Zellen sogar zahlenm/~gig erfassen, wie z.B. in Vaginal- abstriehen bei bestehendem Portioeareinom. Dabei hat sieh gezeigt (G~ARAM u. G~AItAM), dab bei gewissen Krebsen die Zahl der desqua- mierten Zellen im Abstrieh parallel geht mit dem Auftreten yon Lymph- knotenmetastasen. Aueh die Uberlebensrate naeh 5 Jahren zeigt eine Beziehung zur Zahl der desquamierten Zellen insofern, als die Aussieht auf l~ngeres 1)berleben um so gr613er ist, je weniger Krebszellen im Abstrieh naehgewiesen wurden. Unter diesen Umst/inden ist man wohl bereehtigt zu folgern, dab mechanische Traumen an einem Tumor die Abl6sung yon Zellen hervor- rufen oder f6rdern kSnnten. Tats/~ehlieh ist in manehen Tierversuehen eine erhShte Metastasenh/~ufigkeit naeh Tumormassage festgestellt wor- den (MArsH). Auch Probeexeisionen erh6hten z. B. bei spontanen M/~use- tumoren die Metastasenh/tuiigkeit yon etwa 5 aM 11,4% (KAAE). Die Bedeutung dieser Befunde wird allerdings dureh 2 Tatsaehen einge- sehr/tnkt : sehon bei den einzelnen M/~usetumoren ist der Zusammenhang der Zellen ganz versehieden - - es gibt solehe mit geringem und solche mit besserem Zusammenhalt, bei denen eine Trennung der Zellen nut dutch st/~rkste meehanisehe Einflfisse zu erzielen ist (LEDuC). Zum andern ist ja die AblSsung yon Tumorzellen noeh keineswegs gleieh- bedeutend mit dem Auftreten yon Metastasen. Das geht sehr deutlieh aus Experimenten hervor, bei denen trotz einer in der durehsiehtigen Kammer erkennbaren AblSsung und Versehleppung yon Tumorfrag- menten keine Metastasen beobaehtet werden konnten (GORDON IDE u. Mitarb.). I)ementspreehend sind die Angaben fiber die Einwirkung einer Probeexcision auf die Haufigkeit yon Metas~asen bei mensehliehen Tumoren keineswegs eindeutig - - siehe z.B. die negative Stellungs- nahme yon ]~NGELBREDT-HoLM, GOES, GODWIN und W. FISCRER; ENGELL hag im Venenblut aus mensehliehen Tumoren naeh traumati- sehen Manipulationen keine Vermehrung der ausgesehwemmten Tumor- zellen gefunden. Trotzdem ist nieht zu leugnen, dab die Ansieht,
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 27 durch mechanisehe Einwirkungen wfirde die Metastasenhaufigkeit erhSht, durchaus einleuchtend ist, und zwar deswegen, weft sie gut zu Unseren derzeitigen Ansehauungen fiber Tumorwachstum paf~t. DaB ein Gedankengang plausibel ist, bedeutet aber noch keineswegs einen Beweis ffir seine Riehtigkeit. Man kann aus den bisher bekannten Tat- sachen hSehstens den SehluB ziehen, dab man, wie ACKEI~MAN U. Mitarb. betonen, bei allen mechanisehen Einwirkungen auf einen bSsartigen Tumor - - seien sie nun diagnostisch oder therapeutisch bedingt - - im Sinne haben mfil~te, dab sie geeignet sein kSnnten, die AblSsung yon Tumorzellen aus dem Verbande zu fSrdern. 2. AbgelSste Tumorze]len kSnnen aktiv oder passiv an entfernte Stellen ge]angen. In Gewebekulturen hat man iestgestellt, dab Tumor- zellen am6boide Beweglichkeit zeigen, ahnlieh wie auch normale Zellen. Es erscheint aber sehr fraglich, ob diese Eigenbewegungen aueh im lebenden Organismus dazu benfitzt werden, um akt~v an entfernte Orte zu gelangen. Sichergestellt ist bisher nur die passive Versehleppung yon abgelSsten Zellen dureh versehiedene Medien. Am leiehtesten werden abgelSste Zellen in die Saitspalten und Lymph- gef~Be gelangen und in diesen dureh die Lymphe weitergesehwemmt werden. Da dabei die Zellteflung nieht immer aufgehoben ist, kSnnen sieh aus einzelnen Zellen Klumpen und aus Ze]lklumpen dann vSllige Ausgfisse der Lymphgef~l~e bflden, wie sie die I-Iistolegen seit ]angem kennen. Einzelne Zellen und Zellklumpen mSgen dann in den Sinus der Lymphknoten eine Zeitlang h/~ngen bleiben, bis sie schlieBlich auch diese Barriere durehbreehen und in die Blutbahn gelangen. Mit einer Gegenwirkung des Organismus gegeniiber den Tumorzellen ist weniger im Lymphstrom als in den Lymphdrfisen selbst zu rechnen. Die starke Schwellung der region/s Lymphdrfisen, die so oft eine riehtige Meta- stase vort/~uscht, kann die Form einer unspezifisehen Aktivierung auf- weisen (G~I~s) oder zur Bildung yon Granulomen ffihren (s. •ADEL U. AeKER~A~r SY~ME~S, WUKETICH), die so gern ffir Tuberkulose an- gesprochen werden. Ffir beide Reaktions formen diirften entweder Stoffweehselprodukte des Prims oder aber untergehende, yon ihm abgelSste und in der Lymphdrfise untergehende Tumorzellen ver- antwortlich sein. Einen zweiten Ausbreitungsweg stellt die Blutbahn dar. Zum Unter- schied yon den Saftspalten herrscht in den Capillaren und Venen ein mehrere Millimeter betragender Druek, dem entgegen die Tumorzellen in des betreffende Gefg$ eindringen mfissen. Yov~r und GRIFFITH haben an einem Modellversueh gezeigt, wie des Uberwiegen des Aul~en- druekes nStig ist, um ein Eindringen yon Massen in ein RShrensystem zu ermSgliehen. Ahnlieh wie LOESOttCKE fiir die Tuberkelbaeillenaus- schwemmung es betont hat, diirfte dieses Eindringen besonders an
  • 28 H. ttAlVIPElaL : Stellen stattf inden, woes zu l~issen in der Gefhl~wand und zu Blutungen gekommen ist. Ffir das weitere Schicksal dieser TumorzeUen And in erster Linie die h/tmodynamisehen Gesetze maitgebend, die W~T~E~ in seinem bekannten Bueh zur Grundlage der Metastasenlehre gemaeht hat. Der Nachweis von Tumorzellen im Blut ist ungleich sehwieriger als derjenige in Lymphgef/~Ben. "Es bedeutete daher einen Fortschritt , als es mit verfeinerten Methoden gelang, Tumorzel len auch im strSmenden Blur h/~ufiger zu l inden. Im Prinzip beruhen die in zahlreiehen Ab- /s angewendeten Verfahren darauf, die roten BlutkSrperchen zu eliminieren und die Tumorzel len an ]:[and ihrer besonderen Eigen- schaften eventuel l zusammen mit den Leukoeyten in einem Abstrieh zu isolieren, der dann nach den Methoden der Cyto]ogie weiter behandelt und beurtei l t werden k&nn. Sehr i iberraschend war dabei die H/iufig- keit, mit der zun~ehst manehe Verfasser solche Tumorzel len im Blur nachweisen konnten (s. Tabelle). Die meisten posit iven Ergebnisse wur- den f ibereinst immend dann erzielt, wenn man das Blur der aus den Tabelle. Prozent der F~ille b6sartiger Tumoren mit nachweisbaren Tumorzellen im 8tr6menden Blut (nach BALDUS) Verfasser POOL und DUNLOP 1934 . . . . . ENGELL 1955 . . . . . . . . . . FISHER und TURNBULL 1955 . . . . SA~DB~G und MOOSE 1957 . . . . MOORE et al. 1957 . . . . . . . . SANDBERG et al. 1958 . . . . . . P~UITT et al. 1958 . . . . . . . . ROBERTS et al. 1958 . . . . . . . W~rANG 1958 . . . . . . . . . . SEAL 1959 . . . . . . . . . . . . FLETC~E~ und STEWART 1959 . . . DIDDLE et al. 1959 . . . . . . . . SPRIGGS 1960 . . . . . . . . . . Eigene Untersuchungen (BALDVS) Armvenenblut alle clavon unter- Tu-Zellen suchten nach- Falle gewiesen % 40 42 14 50 129 43 179 52 305 9 100 39 92 16 26 0 86 45 24 17 13 0 1001 7 30 7 Regionales Venenblut alle unter- suchten F/ille 107 25 48 109 66 8 38 13 Tn-Zellen nach- g'ewiesen % 59 32 46 55 29 13 39 62 1 Peripheres oder regionales Venenblut. Tumoren abfi ihrenden Venen untersuchte, , also Blur der Venae cavae und ihrer zufi ihrenden Venen bei Tumoren der K6rperperipherie bzw. Blur der Vena portae bei Tumoren des Magen-Darmtraktes. Da die in erster Linie wiehtige Vena cava inferior aber nur dutch einen Katheter zu erreichen ist, ergibt sieh damit eine sehr wesentliehe Einschr/~nkung der praktischen Anwendbarkeit des Tumorzellnaehweises im Blute. Die
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 29 gr6Bten Aussichten, Tumorzellen im peripheren Bint zu linden, h/itte man noch bei prim~ren oder sekund/~ren Lungentumoren, da ja ihr abflieBendes Blur unmittelbar weiter in den groBen Kreislauf gelangt - - freilieh vermischt grit dem Blute aus den gesunden Lungenanteflen. Dr. BALDUS hat an meinem Institut mit der Teehnik yon S~AL ver- sucht, dessen Ergebnisse zu erzielen, kam aber bloB auf zwei siehere (s. Tabelle) and einen unsicheren positiven Fall bei 30 untersuchten Kran- ken. Diese Ergebnisse stimmen fast genau mit denjenigen yon S~I~IGGS fiberein, der die hohen Zahlen der anderen Untersucher mit der Gefahr in Zusammenhang bringt, dab atypische Zellen des Knoehenmarkes, besonders bei kachektischen Personen h/s im Blur auftreten und zu MiBdeutungen AnlaB geben kSnnen. Die praktische Anwendbarkeit des Tumorzellnachweises im Blute ist also zumindest so lange keine grof3e, als wir nicht fiber weiter verfeinerte Veffahren verffigen, Um so bemerkenswerter ist jedoch die theoretisehe Bedeutung des Befundes. Wir kSnnen n/~mlich aus ihm entnehmen, dab aus sehr vielen Tumoren dauernd aus dem Verbande losgelSste Zellen vom Blute fort- gespfilt werden (BffNGEL~R), und zwar in geradezu gigantisehen Mengen. Im Blute selbst bleiben die Tumorzellen zumindest eine Zeitlang lebens- fi~hig, ja ~r kermen F/~lle, in denen Tumorzellen z.B. an Sehnenf/~den des I{erzens h/ingen bleiben (RocxENSCHAVB, G~osH), sich vermehren, ohne dab eine Blutzufuhr aus neugebildeten Capfllaren stattgefunden h/itte: offenbar vermSgen die Tumorzellen die benStigten N/s unmittelbar aus dem an ihnen vorbeistr6menden Blute aufzunehmen, ohne einer filtrierenden Capillarmembran zu bedfirfen. Wenn wir sie aber im Ausstrich am ehesten in den unmittelbar abffihrenden Venen, weniger dagegen im venSsen Blur nach der Leber- oder Lungenpassage linden, so kann dies wohl nut so erkl/irt werden, dab in diesen Organen ebenso laufend, wit sie eingesehwemmt werden, auch Tumorzellen steckenbleiben und zugrunde gehen, wovon man sich leieht im Experi- ment fiberzeugen kann (Abb. 3 und 4). Tats/ichlich ist seit den klassischen Untersuehungen yon M.W. SCHMIDT (Lunge, Abb. 5) und Sc~AI~ (Leber) bekannt, dab man gerade in diesen beiden Organen regelm~Big in Abbau begriffene Tumorzellen (Abb. 6) linden kann, wenn ira Quell- gebiet ein Prim/s sitzt. Freflieh mu8 nieht jede in diese Orgene eingesehwemmte Tumorzelle abgeffltert und zerstSrt werden (ZnI])~A~ u. Buss, ZEID~A~r u. Mitarb.). Grof~e klinisch-diagnostische Bedeutung hat der Nachweis yon Tumorzellen in Sekreten erlangt, der zuerst yore schwedisehen Pathologen QUENSEL propagiert wurde, abet erst dureh die Methode PArA~ICOLAOVs allgemeine Anerkennung erlangte. Wir wissen dank dieser Untersuchun- gen, dab z. B. yon Uteruscareinomen dauernd Zellen in das Vaginalsekret abgegeben werden. Dasselbe trifft aueh f fir zahlreiche andere Carcinome
  • 30 i . HAlVIPERL: Abb. 3 2kbb. 4 2Lbb. 3. 1Yfit Acridin-Orange vorgef~rbte lebende Zellen (T) eines Ehrl ich-Ascites-Tumors der Maus in e inem kleinen Pfortaderast der Leber nach In jekt ion der Zellen in die ~r Fluorescen~-Bild, Nat iv-Gefr ierschnitt mi t Acridinorange nachgef~rbt. Vergr. etwa 500lath (nach ~E~IQVEZ) 2~bb. 4:. ~ i t Acridin-Orange vorgef~rbte lebende Zellen eines Ehrlich-Ascites-Tun~ors der ~r in Lungenc~pil laren unmit te lbar nach In jekt ion tier Zellen in die Vena cava caudalis. Fluorescenz-Bild. :Nativ-Gefrierschnitt mi t Acridinorange nachgefi~rb t. Vergr. etwa 500faoh
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 31 l bb . 5. Tumorzel len (T) in Lungencapi l laren, deren W~nde dutch Si lber impr/ ignat ion naeh PAP dargestel l t s ind. Die Zel lkerne tier Tumorzel len nach FEU~GEN gef~'bt . VergT. 1000lath Abb. 6. Verk lumpte Tumorzel lkerne (T) in einer Lungencapi l la re und zngrunde gehende Tumorzel len (N) in einer Lungencapi l la re (S. 803/60). Bronohns-Caroinom. Vergr. 1000fach. H~matoxy l in -Eos in
  • 32 It. HX~rERL: zu, die einer solchen Untersuchung zug~nglich sind, wie z. B. des Bonchus, Magens und der Prostat& Da es sich ganz offenbar um lebensf~hige Zellen handelt, steht ihre ungeheure Zahl in besonders sinnf/flligem Gegensatz zu der Sp/~rlichkeit, oder man kann sagen, dem vSlligen Fehlen yon Metastasen in den Schleimh/~uten, mit denen die Tumor- zellen im gahmen des Sekretabflusses in Ber/ihrung kommen. 2~bb. 7. Freie Tumorzellen (T) in einer LungenMveole bei multiplen Lungenmetastasen eines Bronehuseareinoms. Beiaeine Tumorzellein einer Capillare (S. 803/59). ttfi~aatoxylin- Eosin. Vergr. 800lath Abweichende Verhgltnisse liegen nur in 2 0rganen vor: Bei Kanin- ehen hat man das Anwaehsen yon in den Ham eingebrachten Tumor- zellen an den Stellen einer aueh nut geringen Seh/~digung, ja sogar anf unbeseh~digter Schleimhaut nachweisen k6nnen (s. WALLACE und tIE~S~SIELD). Deshalb erscheint es fraglieh, ob bei den im mensehlichen I-Iarntrakt multipel auftretenden Tnmoren, wie z.B. Papillomen, wirk- lieh ebenso viele selbstgndig entstandene Geschwfilste vorliegen und nieht vielmehr Implantationen yon einem primgren stromaufwgrts gelegenen Tumor (I~6ssLE, MAcDoNALD und THomsoN). Tumorzellen, die mit Sekret oder Luft aus den Bronchien in die Lungenalveolen gelangen (Abb. 7), sind ebenfalls f~hig anzuwaehsen (BATTAGLIA, F. S. SCEMDT, KO~PASS~: u. TIBOLDI). Allerdings sind die Alveolen Spalten des Mesenehyms gleiehzusetzen. Ob die bei Careinom des Corpus uteri in
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 33 den Tuben yon DA~m~ nachgewiesenen Tumorzellen sich tats/~chlieh hier oder im Ovarium ansiedeln, mu$ einstweilen zweifelhaft bleiben. F/Yr Chirurgen besonders bemerkenswert sind die Befunde yon Tumor- zellen auf der Oberfl/~che yon frisehen Operationswunden. Man hat sie im Spfilwasser solcher Wunden festgestellt (SMI~ u. HILBEaG), nnd zwar auch dann, wenn der Schnitt durch ein auseheinend vSllig tumor- freies Gebiet ging - - offenbar stammten diese Tumorzellen aus dem venSsen Blur oder der Lymlohe. Es war naheliegend anzunehmen, dab die Anlegung yon F~den in einem solehen Gebiet geeignet sein k6rmte, die sowieso vorhandenen Tumorzellen noch tiefer und fester zu im- plantieren; yon ihnen kSnnte dann ein sp~teres Lokalrezidiv ausgehen. Tats/~ehlich weisen die mit Tumorzellen behafteten Wunden zwar eine erhShte Lokalrezidivh/~ufigkeit gegenfiber den tumorzeHfreien auf, an- dererseits zeigen abet zahlreiche mit Tumorzellen behaftete Wunden sps kein Lokalrezidiv (SMIT~, TgOMAS U. I{ILBEI~G). All einer grSBeren Zahl yon F/fllen hat sich auch nachweisen lassen, dab weder eine be- sonders sorgf/~ltige l~einigung - - um nieht zu sagen Desinfektion - - der Wunde (SMIT~ u. G~A~), noch die Impr/~gnierung des Fademnaterials mit cytostatischen Mitteln (HAVE~BAC]~ u. S~rlTK) zu einer sieheren Iterabsetzung der Zah] der Lokalrezidive ffihrte. Diese Tatsaehen sind eigentlieh nut so zu erld/s dab jene in der Operationswunde nach- weisbaren Tumorzellen fiir das Auftreten der Lokalrezidive mehr oder minder belanglos sind, also offenbar ebenso mit wie ohne therapeu- tische Einwirkung zuerst zugrunde gehen. 3. Wie gestaltet sich nun das weitere Schicksal der verschleppten Tumorzellen und wie kommt es zu ihrer Ansiedlung ? Wir haben bereits gehSrt, dab die meisten der mit dem Blutstrom in die Lungen und Leber gelangenden Zellen dort steckenbleiben bzw. haften, und dfirfen wohl annehmen, dab dasselbe in der K6rperperipherie mit den sofort in den groBen Kreislauf gelangenden Tumorzellen aus der Lunge der Fall sein wird. Diese Einzelzellen gehen wohl zumeist zugrunde, sic verlieren zun/~ehst ihr Cytoplasma, ihr Kern wird pyknotisch, fliel~t wohl auch mit den Kernen benachbarter Zellen zu einem verschieden gestalteten Klumpen zusammen (Abb. 8), um sehliel]lieh ganz abgebaut zn werden. Einige mSgen aber doch am Leben bleiben. Wood hat ihr Verhalten in der Ohrkammer eines Kaninehens naeh Injektion yon Tumorzellen in die 0hrarterie genau beobachten kSnnen: er sah, dab die Tumorzellen an der Capfllarwand festhafteten, ohne die Liehtung vSllig auszuffillen. Sehon naeh einigen Minuten bfldeten sich um diese Zellen Thromben, und nach einer halben bis mehreren Stunden war dann eine 5rtliehe Sch/~digung der Capillarwand zu erkermen, dutch die zusammen mit Leukoey~en aueh die Tumorzellen in das Gewebe austraten. Frfihestens nach 6 Std begannen die Tumorzellen sieh zu vermehren und naeh Langenbecks Arch. klin. Chir., Bd. 295 (KongreBbericht) 3
  • 34 H. HA~L : 24 Std waren bereits Capillarsprossen in diese kleinste Metastase aus- gewachsen. Sind die Tumorzellen aber zu klein, um eine Capfllare meehanisch zu verstopfen, oder verm6gen sie nicht an der Capillarwand zu haften, dann werden sie offenbar solange im Blutstrom herumgetragen, bis sie entweder zerfallen oder sich dutch Teilung zu einem gr6Beren emboliseh steekenbleibendei~ Zellhaufen vermehren. Wir haben AnhalSspunk~e dafiir, dab der gesehilderte komplexe Vorgang, der zur En~s~ehung einer h/~matogenen Me~astase n6tig ist, Abb. 8. In Fibrin (F) eingehiillter Tumorzellklumpen (T) in einer Lungenax.terie (S. 402/59). It~matoxylin-Eosin. Vergr. 500lath n~mlich Abl6sung vom Prim~rtumor, Verschleppung dutch den Blut- strom, Steckenbleiben der Tumorzellen bzw. I-~aften an der Gef~Bwand, Fibrineinhfillung, Vermehrung, Durchbrechung der Gef~Bwand und schlieBlich Weiterwachsen unter Beistellung einer eigenen neuen Gef~B- versorgung, nicht immer so klaglos abl~uft, sondern fiir die versehieden- sten StSrungen anf/~llig ist. Die Faktoren, die ihn zum Scheitern brin- gen - - oder ihn begfinstigen, sind einer experimentellen Priifung zu- g~nglich (s. besonders die Arbeiten von KmSCHK~, SCHM~L U. t~I~S~- ~RG). Man kann sie in 2 Gruppen trennen: solch% die die Tumorzellen (a) und solche, die den WiI~sorganismus (b) betreffen: a) Bei den Tumorzellen spielt die jeweils yon Tumorart zu Tumorart verschiedene Beschaffenheit der Zellen eine l~olle, wie ihre GrOBe und Neigung, sich voneinander zu 15sen oder Klumpen zu bflden, die Klebrig- keit ihrer Oberflache, ihre ira Blutstrom auftretende Zahl (FIsHeR U.
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 35 FIs~v.~, K~ISC~E) usw. ttier ware anch das schon PAVL EHRLIC~ besch~ftigende und praktisch unter Umsti~nden wichtige Ph~nomen zu erws dab die Ent~ernung eines Prim~rtumors Wachstum und Zahl der Metastasen beeinflnssen kann. Trotz zahlreicher Bemfihungen ist es bisher nieht geglfickt festzustellen (s. D~VCKR~Y, HAMP~L U. Mitarb., SCrAnTON), warum bei manchen Tumoren die Zahl der Metastasen ansteigt nach operativer Entfernung des Primi~rtumors, bei anderen dagegen hSchstens das Waehs~um beschleunigt wird (K~TcgAM U. Mit- arb.) oder schlielMieh eine solche Beeinflussung fiberhaupt fehlt. b) Anderersei~s schwankt die Fi~higkeit des Wirtsorganismus, den ankommenden Tumorzellen den ern~hrenden Boden beizustellen, yon Organ zu Organ, so dal~ manche Organe yon bestimmten Tumoren vor- zugsweise befallen werden - - Scm~z und ]~OTSZT~J~ haben deswegen einen elektiven Metastasierungstypus dem hydrodynamischen WALT~Wl~s gegenfibergestellt. Aui3erdem spielten noch der jeweiligeErn~hrungs- und F~nktionszustand (FISHER U. FISHW~), der hormonelle Status (Woo]) u. Mitarb., KRISCHXE), Innervation (SoLowzow u. L~DINSKAJA) ebenso eine Rolle wie eine 5rtliche Sch~digung, z.B. durch R6ntgen- bestrah]ung (N~MET~, L~elS u. BIHARI, K~ISC~KE, SC~3~CH). lqur unter besonders gii~stigen bzw. ~fir den 0rganismus ungfinstigen Be- dingungen kommt es also zur Eutfaltung der Metastase, die so gewisser- mal]en die Ausnahme und nicht die Regel darstellt. Nun scheint es aber zwischen den beiden Alternativen: Zugrunde- gehen der Tumorzellen oder Entfaltung zur Metastase noch eine dritte MSglichkeit, sozusagen einen KompromiB zwischen Tumor und Wirt zu geben. Bei manchen Tumoren, wie z.B. bei Mammacarcinomen (ScH~IDT) !h~ufiger, bei manchen seltener, treffen wir auf das Phanomen der sog. Spiitmetastase bzw. des SpStrezidivs. Zu seiner Erkli~rung mul~ man annehmen, dab yon einem chirurgisch entfernten Tumor am Orte der Operation (Spatrezidiv) oder in entfernten Organen (Sp~ttmeta- stasen) verschleppte einzelne Zellen oder Zellgruppen zuriickgeblieben sind, die weder zugrunde gingen, noch auch weiterwueherten, also ge- wisserma|]en sich in einem ffir beide Teile, den Wirtsorganismus und den Tumor, vorteilhaften Gleichgewichtszustand befunden haben. Wel- ches der AnstoB sein kSnnte, der diese Saat zum AussprieBen bringt, wissen wir nicht genau. Gedacht hat man an eine Cortisonwirkung, die man sogar im Experiment nachahmen zu kSnnen glaubte (s. POMEROu KALISS u. Mitarb., BASERGA n. SHvBn~), wobei sich eine bemerkens- werte Parallele zum Angehen yon bakteriellen Infektionen ergab (DvEA~- REYNALS). Schlie$1ich wurde auch noch ein Stress im weitesten Sinne des Wortes in Betraeht gezogen, oder eine lokale oder allgemeine Herab- setzung der Widerstandskraft des Organismus - - ein Wort, hinter dem sich alles und niehts verbergen karm. DaB sleh tatsi~chlich im 3*
  • 36 H. ~MPE~L: Wirtsorganismus etwas s was zum Angehen yon Metastasen f/ihrt, zeigen zahlreiche Beobachtungen ira Experiment nnd am Men- schen, yon denen nur zwei aus der j/ingsten Zeit erwi~hnt werden sollen : In Versuehen an Freiwilligen hat man in USA gepriift, ob man maligne Tumoren von einem Menschen auf den anderen iiberimpfen k6nnte, /ihnlich wie dies bei Tieren ja seit langem erprobt ist. Dabei zeigte sich, dab die verpfl~nzten Tumor- zellen bei Gesunden nieht angingen, wohl aber bei Individuen, die bereits an einem malignen Tumor litten. DIcK hat das Auftreten yon Metastasen am Orte einer vorausgegangenen lokalen Gewebssch~digung iiberzeugend dar~un kSnnen und nimmt an, dait dadurch bereits im Gewebe latent vorhandene Tumorzellen erst zum Wachstum angeregt wurden. Wir kSnnen uns also zur Not eine Vorstellung dariiber machen, durch welche Umsts die in den Geweben vorhandenen Tumorzellen aus ihrem DornrSschenschlaf geweckt werden. Es wiire ffir unsere therapeutischen Bemfihungen aber viel wichtiger zu wissen, wie der KSrper es anstellt, um sie in diesen Sehlaf zu versenken - - ergs sieh doch aus einem solchen Wissen ein Hinweis auf eine Krebstherapie, die sozusagen der Natur abgelauscht ws ein Vorgehen, das auch an anderen Stellen sehon zu den sch6nsten Erfolgen gefiihrt hat. Wir stellen also zusammen]assend lest, dal3 ffir das schliel~liche Schicksal sowohl des Tumors wie des uns mehr am Herzen liegenden Tumortr~gers das Verhs yon Tumorzellen zum Wirtsorganismus in jeder einzelnen Phase mal~gebend ist. Dabei ist mehrf~ch eine ge- wisse Parallele zu den bakteriellen Erkrankungen offenbar geworden, die auch nttr aus einem solchen, allerdings heute viel besser ~ufgekls Zusammenwirken yon Makroorganismus und Mikroorganismus zu ver- stehen sind. Ebenso wie man in der Entdeckerfreude der ersten bakterio- logisehen J~ra den Makroorganismus mit seinen vielfs Reaktionen vernachl/~ssigte trod den Mikroorganismus als das einzige sehieksalbestim- mende Element ansah, so hat man vielfaeh in der Geschwulstforschung und -behandlung das Schicks~l des Kranken als viel zu einseitig yon der bloBen Anwesenheit oder Aussaat der malignen Tumorzellen abh~ngig machen wollen. Deshalb war es ein besonderes Anliegen meiner Dar- legungen darauf hinzuweisen, da]3 nicht jede Krebszelle, die auf einem der vielen m6glicheu Wege in ein Organ gelangt, ja sogar in ein Organ eingeimpft wird, zum Tumor auswaehsen mul~, und dal3 dabei der Makroorganismus mit seinen Reaktionen eine ebenso wichtige Rolle spielt wie bei den bakteriellen Infektionen. Hier erSffnet sieh vielleicht ein Weg zttr therapeutischen Beeinflussung yon Tumoren fiber eine Einwirkung auf den Makroorganismus bzw. Wirtsorganismus. - - Dieser Weg - - das sei zugegeben - - ist in den meisten Punkten noch dunkel, und damit hs es wohl zusammen, dab sich attf ihm so viele verd~chtige Gestalten herumtreiben. Wir sollten ihn aber fiber alien schSnen
  • Ausbreitung und Wachstum der Tumoren 37 Erfo lgen yon Messer, Strah[en und Cytostat ica in der Tumorbek/~mpfung a]s das gewissermal~cn yon der l~atur selbst vorgezeichnete Verfahren n icht aus dem Auge verl ieren. L i teratur ACKERMAN, L. V., and G. A. RAMIREZ: The indications for and limitations of frozen section diagnosis. A review of 1269 consecutive frozen section diagnosics. Brit. J. Surg. 46, No 198, 336--350 (1959). ACKE~MAN, L. V., and M. W. WHEAT jr. : The implantation of cancer. An avoidable surgical risk. Surgery 37, 341--355 (1955). B~LD~S, F. : Der Nachweis yon Tumorzellen im strSmenden Blut. Dtsch. reed. Wsehr. (im Druek). BASERGA, 1~., and P. S~BIK: The action of cortisone on transplanted and induced tumors in mice. Cancer Res. 14, 12--16 (1954). BATTAGLIA, S. : Beitrag zur Frage der Aspirationsmetastasen. Zbl. allg. Path. path. Anat. 90, 272--277 (1953). Bii~OELE~, W. : Die Metastasenbfldung bei bSsartigen Geschwiilsten. IVied. Welt Nr 45 u. 46, 1587--1629 {1938). CO~.IAN, D. 1~. : (1) mechanisms responsible for the origin and distribution of blood- borne tumor metastases: A revies. Cancer Research 13, 397--404 (1953). CoM~w, D. R. : (2) Cellular adhesiveness in relation to the invasiveness of cancer: Electron microscopy of liver perfused with a chelating agent. Cancer Res. 14, 519--521 (1954). DA~L~, T. : Transtubal spread of tumor cells in carcinoma of the body of the uterus. Surg. Gynec. Obstet. 103, 332---336 (1956). DICK, W. : Uber sogenannte Impfmetastasen naeh Brustkrebsoperationen. Langen- becks Arch. klin. Chir. 280, 196--204 (1955). DRUCKI~EY, H., H. HAMPERL, H. HERKEN U. B. RAREI: Chirurgische Behandlung yon Tiergeschwfilsten. Z. Krebsforsch. 48, 451--467 (1939). DU~A~-REYN~S, F. : On the parallel behavior of cancer and bacterial cells in the same host: Experiments with cortisone and a transplantable mouse-tumor. Yale J. Biol. Med. 28, 501--514 (1956). E~GELERET~-HoLM, J. : Probeexcision und Metastascnrisiko. Ugeskr. Laeg. 1942, 1105--1109. Ref. Z. Krebsforseh. 54, 161 (1943). E~GELL, H. C. : Cancer cells in the circulationg blood. Acta Chirurg. Seand., Supp. 201 (1955). FISCHER, W.: Die Geschwulstmetastasierung. Zbl. Chir. (KongreBh.) 43a (1952). FISHER, B., and E. R. FIS~E~: Experimental studies of factors influencing hepatic metastases. II. Effect of partial hepatectomy. Cancer (Phflad.) 12, 929--932 (1959). FISH~R, E. R., and B. FIS~E~: Experimental studies of factors influencing hepatic metastases. I. The eilect of number of tumor cells injected and time of growth. Cancer (Philad.) 12, 926--928 (1959). GEosH, H. : Demonstration and significance of independently growing mammary carcinomas within the cardiac lumina in mice, with epithelial and stromal differentiation. Brit. J. Cancer 13, 115--120 (1959). GNn~s, L. : Die Proliferation der sog. Sinusendothelien in den region~tren Lymph- knoten bei l~astopathia ehronica cystica und Mammacarcinom. Z. Krebsforsch. 69, 94--114 (1954). GoDwnv, J. T. : Ann. N.Y. Acad. Sci. 63, 1348 (1956). GoEs, M. : Zur Frage der Metastasierung der Weichteilsarkome nach Probeexcision bzw. Exstirpation. Bruns' Beitr. klin. Chir. 187, 477~492 (1953).
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