Adjuvante Strahlentherapie des Mammakarzinoms

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    14-Jul-2016

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<ul><li><p>onkopipeline</p><p>Adjuvante Strahlentherapie des MammakarzinomsHolger Hof 1</p><p>1 Abteilung Radioonkologie und Strahlentherapie, Radiologische Klinik, Universittsklinikum Heidelberg.</p><p>ZUSAMMENFASSUNG</p><p> Die Strahlentherapie besitzt einen wichtigen Stellenwert in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms. Technisch erfolgt die Bestrahlung zumeist dreidimensional geplant am Linearbeschleuniger unter Verwendung ultrahar-ter Rntgenstrahlen. Fr anatomisch ungnstige Situationen steht mit der intensittsmodulierten Bestrahlung ein weiteres technisches Verfahren zur Schonung des umliegenden Normalgewebes zur Verfgung. Die Aufsttigung des Tumorbetts (Boost) erfolgt wahlweise perkutan mittels Elektronenstrahlen oder invasiv mittels Brachytherapie oder intraoperativer Bestrahlung. Die alleinige Bestrahlung des Tumorbetts im Sinne einer Teilbrustbestrahlung sollte allerdings bis auf Weiteres Studien vorbehalten bleiben.</p><p> Der Nutzen der adjuvanten Bestrahlung nach brusterhaltender Operation ist wiederholt besttigt worden. Beim duktalen Carcinoma in situ wurde bisher keine Subgruppe im Rahmen prospektiver Studien ermittelt, welche nicht von einer zustzlichen Bestrahlung der Brust profitiert. Auch beim in-vasiven Karzinom ist die Nachbestrahlung fr alle Stadien vorteilhaft, selbst fr prognostisch gute Frhstadien. Neben dem statistisch signifikanten Einfluss auf die lokale Kontrolle konnten hier auch Vorteile bezglich des berlebens nachgewiesen werden. Dies gilt auch fr bestimmte Konstellationen nach Mastektomie. Zur Indikationsstellung mssen hier neben Tumorgre, No-dalstatus und Resektionsrand weitere Risikofaktoren bercksichtigt werden. Die Bestrahlung der Lymphabflusswege ist dagegen weiterhin relativ indivi-duell durchzufhren, da Ergebnisse aus greren randomisierten Studien zu dieser Fragestellung bisher fehlen, in den nchsten Jahren aber erwartet wer-den.</p><p>Schlsselwrter: Strahlentherapie Mammakarzinom Brusterhaltende Therapie Mastektomie</p><p>onkopipeline 2009;2:15863.DOI 10.1007/s15035-009-0165-9</p><p>ABSTRACT</p><p>Adjuvant Radiotherapy of Breast Cancer</p><p> Radiation therapy plays an important role in adjuvant therapy of breast cancer. Technically, radiotherapy is mostly performed after three-dimension-al planning using high-energy photons from linear accelerators. In anatomi-cally adverse situations, intensity-modulated radiotherapy as a measure for the maximum sparing of organs at risk is available. Boost irradiation of the tumor bed can be performed either percutaneously using electron beams or, alter-natively, invasively using brachytherapy or intraoperative radiotherapy. As long as randomized trials have not proven the equivalence of sole irradiation of the tumor bed, so-called partial-breast radiotherapy, to standard radio-therapy to the whole breast, this technique should be used cautiously.</p><p>Aufgrund des zunehmenden Anteils an frh diagnostizierten, lokal be-grenzten Karzinomen rckt neben der Operation die optimale adjuvante The-rapie immer weiter in den Vorder-grund. Im multimodalen Behandlungs-konzept des Mammakarzinoms besitzt daher die adjuvante Strahlentherapie neben der systemischen Chemothera-pie einen hohen Stellenwert.</p><p>Bestrahlungstechnik</p><p>Heutzutage erfolgt die Bestrahlung hauptschlich perkutan am Linearbe-schleuniger unter Verwendung hoch-energetischer Rntgenstrahlen (auch ultraharte Rntgenstrahlen genannt). Hiermit lassen sich homogene Dosis-verteilungen auch bei grerer Gewe-bedicke erreichen (z.B. Mammae bei adipsen Patientinnen) und Dosisspit-zen, insbesondere in der Haut, vermei-den. Zur Anpassung der Dosisvertei-lung an das individuelle Zielvolumen unter Bercksichtigung patientenspe-zifischer Gegebenheiten erfolgt die Bestrahlungsplanung meist computer-gesttzt auf Basis einer fr die Bestrah-lungsposition reprsentativen Compu-tertomographie (CT). Mit Hilfe dieser sog. dreidimensionalen Planung kn-nen die Bestrahlung im Vorfeld simu-liert und die resultierende Dosisvertei-lung im Zielvolumen bzw. in den Normalgewebsstrukturen abgeschtzt und entsprechend optimiert werden (Abbildung 1). Bei anatomisch ungns-tigen Konstellationen wie Trichterbrust oder der Thoraxwand eng anliegendem Herzen stt die konventionelle Be-strahlungsplanung allerdings teilweise an ihre Grenzen, und eine ausreichende Normalgewebsschonung ist nur unter suboptimaler Erfassung des Zielvolu-mens mglich. In diesen Situationen steht heute die intensittsmodulierte Radiotherapie (IMRT) zur Verfgung, welche es erlaubt, selbst ungewhnlich konfigurierte Bestrahlungsfelder ho-mogen zu erfassen (Abbildung 2). Al-</p><p>158</p><p>GRAND ROUNDS PATHOLOGIE DIAGNOSTIK THERAPIE</p><p>2009;2:15863 (Nr. 4), Urban &amp; Vogel, Mnchen</p></li><li><p>159</p><p>PATHOLOGIE DIAGNOSTIK THERAPIE GRAND ROUNDS</p><p>Hof H.Strahlentherapie Mammakarzinom</p><p>onkopipeline 2009;2:15863 (Nr. 4)</p><p>lerdings geht diese Technik neben erhhtem technischem und zeitlichem Aufwand mit entsprechend hheren Kosten auch mit einer erhhten Nied-rigdosisbelastung der benachbarten Regionen einher. Daher muss der Ein-satz dieser Technik, insbesondere unter dem Gesichtspunkt der mglichen In-duktion von Sekundrmalignomen, kritisch abgeschtzt werden und sollte entsprechend speziellen Behandlungs-situationen vorbehalten bleiben.</p><p>Das Zielvolumen der Strahlenthe-rapie des invasiven Mammakarzinoms umfasst nach brusterhaltender Opera-tion bzw. Mastektomie die gesamte Brust bzw. die ehemalige Brustregion unter Einschluss der darunterliegenden Thoraxwand, beim duktalen Carcino-ma in situ (DCIS) das verbliebene Dr-sengewebe. Bei Bestehen einer Indi-kation zur Bestrahlung der Lymphab-flusswege bezieht sich diese zumeist auf die supra-/infraklavikulren Lymph-knotenregionen. Die Axilla selbst wird lediglich bei inkompletter Dissektion oder eindeutig verbliebenen Tumor-resten bestrahlt. Eine Bestrahlung der parasternalen Lymphabflussgebiete ent-lang der A. mammaria interna wird generell nicht mehr vorgenommen und erfolgt lediglich bei nachgewiesenem Befall. Die applizierten Bestrahlungs-dosen liegen in der Regel bei ca. 50 Gy in Einzeldosen von 1,82 Gy [22, 23]. Daten aus randomisierten Studien (START A + B) legen nahe, dass trotz </p><p>einer Reduktion der Gesamtbehand-lungszeit auf ca. 3 Wochen durch Er-hhung der tglichen Einzeldosen gleichwertige lokale Kontrollraten bei unvernderter Toxizitt erreicht wer-den knnten [2, 3]. Da die genannten Studien allerdings bisher nur eine Nachbeobachtung von wenigen Jahren aufweisen, muss dieses Regime vorerst </p><p>weiter kritisch gesehen werden. Die lokale Dosisaufsttigung des Tumor-betts nach brusterhaltender Operation, der sog. Boost, erfolgt in der Regel ebenfalls perkutan am Linearbeschleu-niger, allerdings hufig unter Verwen-dung von Elektronenstrahlen, welche einen gegenber den Photonen stei-leren Dosisabfall in die Tiefe aufweisen (Abbildung 3). Hier werden in der Re-gel zustzliche Strahlendosen von 1016 Gy in Einzeldosen von 2 Gy appliziert [22]. Alternativ kommt hier-zu auch die interstitielle Brachytherapie im Afterloading-Verfahren [14] oder die intraoperative Radiotherapie [19] zum Einsatz. Letztgenannte Verfahren werden auch zur reinen Teilbrustbe-strahlung eingesetzt; diese stellt heut-zutage allerdings noch kein Standard-verfahren dar und sollte daher auch nur im Rahmen von Studien angeboten werden [21] (s.u.).</p><p>Radiotherapie nach brusterhaltender Operation</p><p>Duktales Carcinoma in situ (DCIS)</p><p>Das DCIS stellt eine Sondergruppe des Mammakarzinoms dar, welche in letz-ter Zeit aufgrund der vermehrten De-</p><p> The value of adjuvant radiotherapy after breast-conserving surgery has been shown repeatedly. For the treatment of ductal carcinoma in situ, in prospec-tive trials no subgroup not profiting from radiotherapy has been identified so far. For invasive carcinomas, adjuvant radiotherapy is also beneficial, even for early stages with good prognostic factors. In addition to the statistically sig-nificant influence on local control, advantages concerning overall survival have been demonstrated as well. This applies also to certain constellations after mastectomy. Alongside established factors like tumor size, nodal status and resection margin the indication for postmastectomy radiotherapy should be based on further prognostic factors as well. At the moment, irradiation of the lymphatics is performed on an individual basis, as results from randomized trials are lacking so far, but are expected in the next years.</p><p>Key Words: Radiotherapy Breast cancer Breast-conserving surgery Mas-tectomy</p><p>onkopipeline 2009;2:15863.DOI 10.1007/s15035-009-0165-9</p><p>Abbildung 1. Dreidimensionaler Bestrahlungsplan der rechten Ganzbrust unter Verwendung opponierender tangentialer Photonenstehfelder. Dargestellt sind die Einstrahlrichtungen sowie die resultierende Dosisverteilung anhand von Isodosen (orange: 100%, grn: 90%, hellblau: 80%, dunkelblau: 50% bzw. 20% der verschriebenen Dosis). Dies stellt heutzutage die Standardtechnik dar und ermglicht in der Regel eine gute Schonung von Lunge und Herz.</p></li><li><p>160</p><p>GRAND ROUNDS PATHOLOGIE DIAGNOSTIK THERAPIE</p><p>Hof H.Strahlentherapie Mammakarzinom</p><p>onkopipeline 2009;2:15863 (Nr. 4)</p><p>tektionsraten im Rahmen von Scree-ningprogrammen an Bedeutung ge-winnt [8]. Zwar fhrt eine Mastekto-mie zu einer fast sicheren Heilung, aufgrund der guten Prognose der Er-krankung muss dies jedoch in den meisten Fllen als bertherapie ange-sehen werden [9]. Die alternativ durch-gefhrte brusterhaltende Operation birgt dagegen das Risiko sowohl intra-duktaler als auch invasiver Rezidive. Daher werden (bisher noch) gem Leitlinien relativ groe Sicherheitssu-</p><p>me von 5 mm oder 10 mm gefordert [22]. Neuere Daten zeigen allerdings, dass unter der Voraussetzung einer er-folgten adjuvanten Bestrahlung der Brust freie Resektionsrnder von 2 mm ausreichend zu sein scheinen [6]. Der Stellenwert der zustzlichen adjuvanten Bestrahlung nach brusterhaltender Operation wurde in mehreren Studien wie NSABP B-17 [11], EORTC-10853 [4], UKCCCR [17] und SweDCIS [7] untersucht, welche Eingang in die Me-taanalyse von Viani et al. gefunden </p><p>haben. Diese konnte den Einfluss der Strahlentherapie auf die Lokalrezidiv-rate besttigen, indem durch eine ad-juvante Strahlentherapie der bruster-haltend operierten Brust die Rate an nichtinvasiven Rezidiven von 11,3% auf 4,8% und von invasiven Rezidiven von 8,1% auf 3,8% hochsignifikant ge-senkt wird. Auf die Mortalitt hatte die zustzliche adjuvante Bestrahlung al-lerdings keinen signifikanten Einfluss [29]. Der von Silverstein eingefhrte Van Nuys Prognostic Index (VNPI) als prognostisches Ma fr das individuelle Rezidivrisiko und somit als Anhalt fr die Notwendigkeit einer adjuvanten Strahlentherapie muss allerdings mit Vorsicht verwendet werden. Dieser Index basiert auf verschiedenen Pro-gnosefaktoren wie Tumorgre, Ma-lignittsgrad, freiem Resektionsrand und Alter der Patientin. Anhand von Summenscores dieser Faktoren wurden die Patientinnen in drei Risikogruppen eingeteilt. Whrend die Niedrigrisiko-gruppe selbst ohne adjuvante Bestrah-lung ein sehr geringes Rezidivrisiko aufwies, bestanden in der Hochrisiko-gruppe selbst mit Bestrahlung noch bermig hohe Rezidivraten. Schluss-folgernd wurde die Bestrahlung laut dieser Analyse nur fr die Gruppe mit mittlerem Risiko als sinnvolle Therapie angesehen [24]. Allerdings muss bei der Interpretation der Ergebnisse berck-sichtigt werden, dass der VNPI auf retrospektiven Daten beruht und bisher </p><p>Abbildungen 2a und 2b. Darstellung der Dosisverteilung anhand von farbig kodierten Isodosen in korrespondierenden CT-Schichten bei Trichterbrust unter Verwendung der konventionellen dreidimensionalen Planung (a) und der IMRT (b). Whrend im konventionellen Be-strahlungsplan groe Anteile von Herz und kontralateraler Brust im Hochdosisbereich zu liegen kommen, ermglicht es die IMRT, den Hochdosisbereich an die Form der linken Brust und Thoraxwand anzupassen.</p><p>Abbildung 3. Dreidimensionaler Bestrahlungsplan eines Elektronenboosts. Die Elektronen-strahlung ist durch einen steilen Dosisabfall in die Tiefe charakterisiert und ermglicht somit eine maximale Schonung von Risikostrukturen.</p><p>a b</p></li><li><p>161</p><p>PATHOLOGIE DIAGNOSTIK THERAPIE GRAND ROUNDS</p><p>Hof H.Strahlentherapie Mammakarzinom</p><p>onkopipeline 2009;2:15863 (Nr. 4)</p><p>nicht prospektiv besttigt wurde. Eine prospektiv-randomisierte Studie von Wong et al., begonnen mit dem Ziel, den mglichen Verzicht auf eine zu-stzliche adjuvante Radiatio bei Nied-rigrisikopatienten zu besttigen, wurde nach einer Zwischenanalyse aufgrund inakzeptabel hoher Rezidivraten von 12% nach 5 Jahren ohne adjuvante Be-strahlung sogar vorzeitig abgebrochen [30]. Der VNPI kann somit einen ge-wissen Anhalt zur Prognoseabschtzung bieten, eine eindeutige Aussage ber die Notwendigkeit einer adjuvanten Bestrahlung kann auf der alleinigen Basis des VNPI allerdings nicht getrof-fen werden. Letztendlich ist bisher keine Patientensubgruppe identifiziert, bei welcher nach brusterhaltender Operation auf eine adjuvante Radiatio eindeutig verzichtet werden kann.</p><p>Invasive Karzinome</p><p>Nach alleiniger brusterhaltender Ope-ration eines invasiven Mammakarzi-noms kommt es zu einer inakzeptabel hohen Lokalrezidivrate von ca. 35% trotz adjuvanter Chemotherapie. Meh-rere Studien wie z.B. NSABP-B-06 [9] oder die Mailnder Studien [27, 28] haben gezeigt, dass dieses hohe Rezi-divrisiko durch eine adjuvante Nach-bestrahlung auf ca. 10% gesenkt werden kann und somit gleichwertig zur alter-nativen Mastektomie ist. Eine Meta-analyse der European Breast Can-cer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) unter Einschluss von Stu-dien mit mehreren Tausend behandel-ten Patientinnen konnte zeigen, dass die relative Senkung der Lokalrezidiv-rate um ca. 70% dabei unabhngig vom Nodalstatus ist, mit einer absoluten Reduktion der Rezidivraten bei nodal positiven Patientinnen von fast 50% auf ca. 13% und bei nodal negativen Pati-entinnen von ca. 30% auf 10% [5]. Des Weiteren wurde in mehreren Studien der Nachweis erbracht, dass selbst in Kollektiven mit vorteilhaften Progno-sefaktoren (kleine Tumoren T1ac, grozgige Resektionsrnder &gt; 1 cm, Hormonrezeptorpositivitt, hheres Lebensalter) bei Verzicht auf die Ra-diatio Lokalrezidivraten von &gt; 20% nach 10 Jahren zu verzeichnen sind, whrend bei den bestrahlten Patien-tinnen Rezidive mit ca. 6%iger Wahr-scheinlichkeit deutlich seltener sind </p><p>[28]. Eine aktuelle Studie von Holli et al. hat diese Ergebnisse erneut besttigt [16]. Neben der Radiatio hat die anti-hormonelle Therapie mit Tamoxifen bei hormonrezeptorpositiven Tumoren ebenfalls eine Senkung der Rezidivra-ten zur Folge. Wie sich in Studien nachweisen lie, kann die alleinige Ta-moxifengabe den zustzlichen Nutzen der Radiatio allerdings nicht ausglei-chen, auch wenn der absolute Nutzen mit zunehmendem Alter geringer aus-fllt [10, 13]. War man bisher der Mei-nung, die adjuvante Bestrahlung der Brust habe als Lokaltherapie lediglich einen Einfluss auf den lokalen Krank-heitsverlauf und nicht auf den syste-mischen Verlauf, ist zwischenzeitlich durch Metaanalysen allerdings auch eine signifikante Reduktion der Mor-talitt belegt, abhngig vom Ausma der Senkung de...</p></li></ul>

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