System is processing data
Please download to view
...

Relevanz von Langzeittoxizitäten steigt

by

on

Report

Category:

Documents

Download: 0

Comment: 0

212

views

Comments

Description

Download Relevanz von Langzeittoxizitäten steigt

Transcript

  • kongressbericht ash Relevanz von Langzeittoxizitäten steigt Gute Heilungserfolge beim diffusen großzelligen B-Zell Lymphom ändern den Blickwinkel Das Kombinationstherapieregime R-CHOP hat die Ergeb- nisse beim diffusen großzelligen B-Zell Lymphom wesentlich verbessert. Aspekte der Langzeittoxizität gewinnen daher im Licht gesteigerter Heilungsraten an Bedeutung. Einen neuen Therapieansatz stellt der Ersatz von Doxorubicin durch nicht- pegyliertes liposomales Doxorubicin dar. Die österreichische Arbeitsgruppe um Doz. Dr. Michael Fridrik untersuchte Un- terschiede in den Regimen hinsichtlich ihrer Kardiotoxizität. Patienten, die nicht-pegyliertes liposomales Doxorubicin er- hielten, wiesen, bei gleich hoher Wirkung der Therapie, eine höhere linksventrikuläre Auswurfrate auf als jene mit kon- ventionellem Doxorubicin. Die Ergebnisse wurden Ende ver- gangenen Jahres beim Jahrestreffen der American Society of Hematology in San Diego präsentiert. Mit der Kombinationstherapie aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP) gelang es in den vergangenen Jahren hohe Heilungsraten bei Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell Lymphom (DLBCL) zu erzielen. Da- mit steigt die Relevanz von langwirksamen Toxizitäten der Thera- pie. Vor allem für Doxorubicin wurde – dosisabhängig – ein er- höhtes kardiotoxisches Profil festgestellt. Fridrik et al. versuchten nun die Kardiotoxizität von R-CHOP durch den Ersatz von kon- ventionellem Doxorubicin durch nicht-pegyliertes liposomales Doxorubicin im R-COMP-Regime zu reduzieren. Verglichen wurden 40 Patienten im R-COMP-Regime mit 39 Patienten im R-CHOP-Regime in einer prospektiven randomisier- ten Phase III-Studie. Als primärer Endpunkt wurde der Unter- schied in der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) sowie den NT-proBNP-Spiegeln zwischen den beiden Therapiegruppen festgelegt. Gemessen wurde nach jedem Zyklus und acht Wochen nach dem Ende der Therapie. Sekundärer Endpunkt waren die Remissionsrate, ereignisfreies Überleben (EFS), progressions- freies Überleben (PFS, Gesamtüberleben (OS nach 3 und 5 Jah- ren), Ursachen spezifischer Tod, Toxizität und sekundäre Malig- nitäten. Patienten mit einem Myokardinfarkt innerhalb der vorangegangenen sechs Monate, Herzinsuffizienz im NYHA 3 oder 4 Stadium, mit ZNS-Beteiligung, HIV, einem WHO Perfor- Abb. 1: Anstieg NT-proBNP im R-CHOP Arm versus R-COMP Arm. TABELLE 1 Behandlung Arm 1 (R-COMP) Rituximab 375 mg/m2 iv Tag 1 Cyclophosphamid 750 mg/m2 iv Tag 1 Liposomales nicht pegyliertes Doxorubicin 50 mg/m2 iv Tag 1 Vincristin 2 mg iv Tag 1 Prednisolon 100 mg po Tag 1–5 Arm 2 (R-CHOP) Rituximab 375 mg/m2 iv Tag 1 Cyclophosphamid 750 mg/m2 iv Tag 1 Doxorubicin 50 mg/m2 iv Tag 1 Vincristin 2 mg iv Tag 1 Prednisolon 100 mg po Tag 1–5 Sechs Zyklen innerhalb von 2 bis 3 Wochen TABELLE 2 Ergebnisse R-COMP R-CHOP p Kardiotoxizität LVEF% median (Standardabweichung) 63.6 (6.4) 62.3 (7.65) 0.033 NT-proBNP 400 pg/ml 36 (90.0 %) 24 (66.7 %) 0.13 NT-proBNP 400–2000 pg/ml 2 (5.0 %) 9 (25.0 %) 0.032 NT-proBNP 2000 pg/ml 2 (5.0 %) 3 (8.3 %) Remission CR 30 (75 %) 27 (69.2 %) PR 9 (22.5 %) 5 (12.8 %) Progression 0 (0.0 %) 3 (7.7 %) NA 1 (2.5 %) 4 (10.3 %) Schwere Nebenwirkungen (SAEs) Anzahl Patienten 20/40 (50.0 %) 25/39 (55 %) Anzahl SAEs 26 40 0.029 Infektionen 15 28 Kardial 5 4 Andere 6 8 0 1 2 3 4 5 6 Ende der Behandlung Vor- behandlung 20 40 60 80 100 120 140 160 180 NHL 14: Event Free Survival; Log-rank test: p=0,5452  arm = R-CHOP  arm = R-COMP M itt el w er t N T- pr oB N P [p g/ m l] Behandlungszyklus 1/2012 wiener klinisches magazin16 © Springer-Verlag
  • kongressbericht ash mance Index 3 oder 4 sowie sekundären Malignitäten wurden nicht in die Untersuchung aufgenommen. Die Studienergebnisse zeigten, dass die durchschnittliche LVEF in der R-CHOP Gruppe signifikant niedriger war, als im R- COMP Arm. Von allen LVEF Messungen lagen zehn in der R- COMP Gruppe gegenüber 31 in der R-CHOP Gruppe unter 55 Prozent, was einem Anteil von 4,6 versus 15,8 Prozent entspricht. Die Spiegel von NT-proBNP als aussagekräftiger Marker für Herz- versagen, begannen im R-CHOP Arm nach dem fünften Behand- lungszyklus zu steigen und unterschieden sich am Ende der Be- handlung signifikant mit einem Mittelwert von 73  pg/ml im R-COMP Arm gegenüber 188,2 pg/ml im R-CHOP Arm (Abb. 1). In der R-COMP Gruppe wurden weniger Nebenwirkungen beob- achtet mit 26 unerwünschten Nebenwirkungen im R-COMP Arm und 40 im R-CHOP Arm. Die meisten davon waren auf Infektio- nen zurückzuführen. Auch wenn die Studie nicht ausreichend Aussagekraft hatte, um Unterschiede in der Wirksamkeit aufzu- zeigen, beobachteten die Studienautoren keinen Hinweis auf eine geringere Wirksamkeit mit R-COMP. Die Remissionsrate betrug 97,5 Prozent in der R-COMP Gruppe und 82 Prozent in der R- CHOP Gruppe. Drei Fälle einer Krankheitsprogression ereigneten sich im R-CHOP Arm. n Quellen: Fridrik MA et al: Non-Pegylated Liposomal Encapsulated Doxorubicin Reduces Cardiotoxicity in 1st Line Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). Final Results of a Randomized Trial, präsentiert bei der Jahrestagung der ASH 2011, San Diego, Session: 623. Lymphoma – Chemotherapy, excluding Pre-Clinical Models: Poster II, 11. Dezember 2011 Interview mit Prim. Univ. Doz. Dr. Mi- chael A. Fridrik, Innere Medizin 3, Zen- trum für Hämatologie und medizinische Onkologie, AKH-Linz Die Lebenserwartung bei hochmalignen Lymphomen wie dem diffusen großzelli- gen B-Zelllymphom steigt, in vielen Fälle ist eine Heilung möglich, damit gewinnt auch das Nebenwirkungsprofil der Medi- kamente an Bedeutung – wie sieht dies in der Praxis aus? FRIDRIK: Zu unterscheiden sind die unmit- telbaren Nebenwirkungen, die während oder in den Wochen nach der Chemothera- pie auftreten, und die Langzeitschäden, wel- che erst Jahre nach Ende der Therapie mani- fest werden. Letztere sind in erster Linie für die geheilten Patienten von Bedeutung. Welche Nebenwirkungen der Standard- therapie haben welche Relevanz? FRIDRIK: Langzeitschäden im Knochen- mark, welche zu myelodysplastischen Syndromen oder Leukämien führen kön- nen. Zweitkarzinome, Lungenschäden, Herzinsuffizienz, Herzvitien, koronare Herzerkrankung und Hypothyreose sind die häufigsten und abhängig von der durchgeführten Therapie gegen das Lym- phom. Wie hoch ist die Kardiotoxizität von Do- xorubicin? FRIDRIK: Die Anthracyclintoxizität ist do- sisabhängig. Nach 8 x Doxorubicin 50 mg/ qm wurde für ältere herzgesunde Patien- ten bei 47 Prozent eine klinisch manifeste Toxizität beschrieben. Bei drei bis neun Prozent dieser Patienten tritt eine schwere Herzschwäche auf. Gibt es Risikogruppen? FRIDRIK: Patienten mit bereits vorbeste- henden Herzerkrankungen haben ein hö- heres Risiko und haben demnach auch eine relative Kontraindikation gegen Do- xorubicin. Wie häufig sind Patienten mit DLBCL bereits herzgeschädigt? FRIDRIK: Klinisch gering symptomatische Herzprobleme sind in der Altersgruppe der diffus großzelligen Lymphome nicht ungewöhnlich. Herzinsuffizienzen mit stärkeren Symptomen sind bei etwa zehn bis 15 Prozent bei Diagnose vorhanden. Wie ist man bisher damit umgegangen? FRIDRIK: Patienten mit geringen Sympto- men werden auf Grund der vitalen Indika- tion mit Doxorubicin behandelt. Die Herz- funktion wird aber während der Therapie genau überwacht. Bei symptomatischen Herzerkrankungen wurde entweder mit einem anthracyclinfreien Chemothera- pieschema behandelt oder auf liposoma- les Doxorubicin ausgewichen. Welche Vorteile hat nicht-pegyliertes Li- posomal verkapseltes Doxorubicin? FRIDRIK: Bei bereits herzinsuffizienten Patienten kann die Verschlechterung der Herzinsuffizienz vermieden werden. Al- lerdings liegen keine Langzeitdaten nach zehn oder 20 Jahren vor. Für herzgesunde Patienten ist ein Langzeiteffekt zu erhof- fen, aber noch nicht nachgewiesen. Inter- essanterweise konnten wir auch eine ge- ringere Infektrate in der mit liposomalen Doxorubicin behandelten Gruppe fest- stellen. Die Wirkung von Doxorubicin ist dosis- abhängig – welche Folgen haben die Ne- benwirkungen bzw. sind auch die Neben- wirkungen dosisabhängig? FRIDRIK: Man geht davon aus, dass eine Myokardschädigung bei jeder Doxorubi- cindosis auftritt, das Risiko einer mani- festen Herzinsuffizienz steigt mit der Do- sis. Es wird empfohlen eine kumulative Dosis von 450 mg/qm nicht zu über- schreiten. Das sind in der Regel neun Einzeldosen. n Aussicht auf Schonung des Herzens Nicht-pegyliertes Liposomal verkapseltes Doxorubicin bei diffusem großzelligem B-Zelllymphom SpringerMedizin.at Weitere Informationen unter: www.SpringerMedizin.at P ho to : P riv at Prim. Univ. Doz. Dr. Michael A. Fridrik Innere Medizin 3, Zentrum für Hämatologie und medizinische Onkologie, AKH-Linz 1/2012wiener klinisches magazin 17© Springer-Verlag Kongressbericht ASH Relevanz von Langzeittoxizitäten steigt Aussicht auf Schonung des Herzens
Fly UP