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Die Derzeitigen Pharmakologischen Grundlagen Einer Rationellen Eisentherapie

by adolf-bickel

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  • 29. APRIL x928 seitigen Kopfschmerz, t~belkeit his zum Erbrechen, Augentr~nen, Augenfiimmern und Schwindelanf~lle bekaln. Nach etwa 3 Wochen wurden diese Beschwerden,so unertr~g]ich, dab er die Arbeitsstelle verlassen mul3te und in die Stadt zu seinen Eltern zurfickkehrte. Nach einer Pause yon ca. 3 ~u versuchte er dann, da die Be- schwerden v611ig verschwunden waren, die Arbeit wieder auf- zunehmen; aber bereits am ersten Tag stellten sich die alten Be- schwerden wieder ein. E rkam deswegen e%wa 3 ~Wochen sp~ter zur Untersuchung und Beobachtung in die Klinik. Zur Zeit der Auf- nahme hatte er im wesentlichen nur noch fiber linksseitige Kopf- schmerzen, st~ndige ~belkeit und Appetitmangel zu klagen. Bei der Untersuchung konnte weder physikalisch noch r6ntgeno- logisch ein positiver Befund erhoben werden. Der Organbefund war v611ig normal. Am Nervensystem land sich lediglich geringe Hyperreflexie. Psychisch zeigte der intelligente junge Mann ins- besondere keine hysterischen oder aggravatorischen Zfige. Im Blur fanden sich bei einem sonst v611ig norma]en ]31utbefund eine geringe Lymphocytose und I% eosinophile Zellen. b, Da wit bei unserem Pat ienten eine Anaphylaxie gegen die bei der Teerung yon Chausseen verwendeten Stoffe vermuteten , versuchten wir den exper imentel len Beweis ffir unsere Auf- fassung zu ffihren, der vo l lkommen gelang. Zur Teerung der Landst raBen wird Spramex-Bitum und handelsf ib l icher Stein- kohlenteer verwendet. Wi r gingen bei unseren Versuchen des- ha lb in der Weise vor, dab wir yon unserem Anaphy lakt iker und 7 Kontro l lpersonen, die Rekonva leszenten indi f ferenter Krankhe i ten waren, die D~mpfe yon auf 90 ~ C erh i tz tem Stein- kohlenteer bzw. Spramex-B i tum, ca. 15 Min. lang e inatmen liel3en. Es zeigte sich hierbei, dab Spramex-B i tum bei keiner der Versuchspersonen irgendwelche anaphy lakt i sche Reiz- erscheinungen ausl6ste. VCir setzten die Versuche daher nur mi t Ste inkohlenteer fort. Zur Kontro l le wurden vor und 3 ~ Min. nach der Inha la t ion je ein B lu tausst r i ch angefert igt und die Zel l formen der Leukocyten registr iert. Bei dieser Ver- suchsanordnung gelang es nun, bei unserem An~phy lakt iker im Laufe yon 14 Tagen an 6 Versuchstagen, die Zahl der eosinophilen Zeller~ yon 1% au] 12 % zu vermehren. Augerdem bekam der Pat ient bei jedem Versuch einen typischen, ana- phylaktischen An]all, der in as thma~hnl icher Atemnot , l inks- seit igem Kopfschmerz, ~belkei t , Augenf l immern und - t r~nen und Niesreiz bestand. Diese AnfS.11e nahmen nach st~irkerer Sensibi l is ierung an Schwere zu und h ie l ten stets etwa 4 S tunden an . An e inem Versuchstage gelang es, dutch vorher ige intra- ven6se In jekt ion von Afenil ( Ioproz. Calcium ehlorat.) den Anfal l deut l ich zu mildern. Der Calciumspiegel lag im Blur unter der Norm, der Calc iumgehalt bet rug nur 9,4 mg in ~oo ccm Serum. Im Gegensatz zu unserem Anaphy lakt iker t ra t bei al len 7 Kontro l lpersonen auch bei mehrmal iger Inha la t ion der Steinkohlenteerd~impfe stets nut eine geringe con junct iva le Reizung auf, die framer nach wenigen Minuten abgek lungen war , aber n iemals ein anaphy lakt i sches Syndrom. Die Zahl der eosinophi len Zellen stieg bei keiner der Kontro l lpersonen an den verschiedensten Versuchstagen fiber 3 %. Lelder war es aus auBeren Grf inden n icht mbglich, di~ Vei- snche mi t den verschiedenen im Ste inkohlenteer vorkommen- den Substanzen durchzuff ihren. Es ist jedoch durch die an- gestel lten Versuche h inre ichend erwiesen, dab es sich tats~ch- l ich um eine Anaphy lax ie handelt , die durch die Inha la t ion yon Ste inkohlenteerd~mpfen hervorgerufen wurde. Das gesamte kl inische Syndrom, wie auch die exper imente l l gesteigerte Eosin0phi l ie waren nur in diesem Sinne aufzufassen. Auch die Anamnese sprach bereits daffir, da der Pat ient beschwerdefre i bl ieb, solange er n icht an seiner Arbeitsstel le war, aber s0fort erkrankte, wenn er wieder dor th in zurf ickkehrte. Diese Teer- anaphy lax ie ist scheinbar sehr selten. Unserem Pat ienten war in seinem Betr iebe nur ein ~hnl icher Fal l bekannt . Auch die L i te ra tur und die befragten Sachverst~indigen kennen b isher n ichts Analoges: Von besonderem Interesse war an unserem Fal l noch die Tatsache, dab es gelang, durch ein spezifisches Al lergen im kl in ischen Exper iment regelm~gig einen typ ischen Migr~ne- anJall auszul6sen. Dami t ist meines Wissens zum ers tenmai k l in iseh exper imentel l e ine sicher anaphy lakt i sche Migr~ne he~vorgerufen und der Beweis e rbracht worden, dab diese aus KL IN ISCHE V~-OCHENSCHRIFT . 7. JAHRGANG. Nr . x8 845 ganz konkreten al lergischen SchXdigungen ents tehen kann. Das ist datum so wicht ig und interessant , weil in letzter Zeit die anaphy lakt i sche Genese der Hemikran ie x, on verschie- denen Seiten erns thaf t d iskut ier t wird. HANS CURSCHMANN hat i ibr igens schon frf iher bei der ]3esprechung der K inder - migrAne auf ihre Vereinigung mi t typ ischen anaphy lakt i schen Syndromen hingewiesen '2. Auch yon V~EITZ n. a. wurde in letzter Zeit re lat iv h~ufig eine Bluteosinophi l ie im Migr~ne- anfal l gefunden. L i te ra tur : 1 Mfinch. reed. VVochenscbr. 192I, Nr. 7. -- 2 Mflnch. reed. ~u 1922, Nr. 5i. DIE DERZEIT IGEN PHARMAKOLOGISCHEN GRUND- LAGEN E INER RAT IONELLEN E ISENTHERAP IE . Bemerkungen zur gleichnamigen Arbeit yon Starkenstein in Jg. 7, Nr. 5, S. 2x 7 und 6, S. 267 dieser Wochenschrift. Von ADOLF BICKEL. Aus der experimentell-biologischen Abteilung des Fathologischen Instituts dcr Universit~t Berlin. In seinem Aufsatz fiber die derzeitigen pharlnakologischen Grundlagen einer rationellen Eisentherapie bezieht sich STARKEN- STalIN im wesentlichen auf seine im Jahre 1926 im Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. publizierten Tierversuche, in denen er mit Hilfe der parenteralen Zufuhr yon L6sungen verschiedener Eisenverbindungen die Toxizit~t derselben untersuchte. Es handelte sich dabei um akute Versuche, bei denen er im wesentlichen L~hmungs- und Narkoseerscheinungen, mitunter auch Krlimpfe beobachtete, und er ist der Meinung, dab nur solche Eisenverbindungen bei der per- oralen Gabe bef~higt seien, therapeutische Wirkungen im Sinne der t3egfinstigung der ]31utregeneration und roborierender und toni- sierender Einfifisse auszul6sen, die bei der parenteralen Zutuhr den I~6rper in der beschriebenen Weise vergifteten. STARI~ENSTEIN land nun, dab yon den einfachen Eisensalzen nur die ~errosalz~ nnd nieht die t~errisalze, dagegen yon den komplexen Eisensalzen sowohl die Ferro- wie die Ferriverbindungen bei parenteraler Zufuhr toxisch wirken. Insbesondere sind die komplexen Ferriverbindungen sehr stark toxisch. Die organischen Eisenpr~parate vom Typus des tIAmoglobins sind aber pharmakologisch unwirksam. ]3el der ]3eurteilung der Starkensteinschen Yersuche muB man sich vergegenw~rtigen, dab STARKENSTEIN als Kriterinm der phar- nlako-dynamischen Wirksamkeit einer Eisenverbindung Gift- wirkungen des ]~isens bei parenteraler Zufuhr heranzieht, die mit den therapeutisch erstrebten Wirkungen bei der ]~isentherapie unmittelbar nichts zu tun haben. Die pharmakologische Forschung der letzten beiden Jahre hat uns abet experimentell ausl6sbare Wirkungen bestimmter Eisenverbindungen kennengelehrt, die durchaus den therapeutisch erstrebenswerten Wirkungen .,ent- sprechen, aber frfiher nicht nachgewiesen werden konnten. ]:)as gilt einmal Iflr die Eisenverbindungen in den frischen Stahlquellen 2'3, die STARI~ENSTEII% wenigstens in chemisch-reaktioneller Beziehung, flfichtig erwXhnt, dann aber vor allem ffir das aktive Baudischsche Eisenoxyd (,,Siderac"), das eine sehr stabile 9 und in \Vasser ~- 16s!iche einfno]~o Fnr darstellt, die nach STARKENSTEINS Auffassung eigentlich pharmakologisch unwirksam sein mfiBte. Gerade das Gegenteil ist der Fall. Nach der peroralen Gabe wird dieses Ferrioxyd nach BAUDISCH vorzfiglich resorbierO, ffihrt zu kr~ftiger E.isenanreicherung des Gesamtkbrpers 4 und ruft eine Gruppe protrahierter Stoffwechsel~nderungen hervorL 6,7,1% in denen man wohl die allgemeine roborierende Eisenwirkung erkennen kann, ganz abgesehen davon, dab dieses Baudischsche Ferrioxyd auch die ]31utregeneration im an~mischen t(6rper beim Menschen I6rdert 5. Die StoffwechselAnderungen, die wesentlich yon der Dosierung abhi~ngen 6, gipfeln in einer Verbesserung der Nahrungs~ resorption im Darm, einer Einschr~nkung der EiweiBoxydation und Stickstofffetention, in einer Steigerung des I-Iarnquotienten C : N und in gewissen J~nderungen am Lungengaswechsel. Diese W'ir- kungen haben nicht das Gepr~ge yon Giftwirkungen, auf die STARKENSCEIN seine Beweisffihrung stfitzt, sondern repr~sentieren die therapeutisch erstrebenswerte ]3eeinflussung des Stoifwechsels, die man bei der roborierenden und tonisierenden ]~isentherapie im Auge hat. Da diese Wirkungen nur bei dem aktiven ]3audischschen Oxyd vorhanden sind, bei der inaktivierten, aber chemisch iden- tischen Verbindung fast vollstgndig fehten x und auch bei einigen anderen .]~isenverbindungen bisher nicht nachgewiesen werden konnten 7, ist damit in die Eisentherapie ein prinzipiell neuer Gesichtspunkt gebracht worden, ndmlich der Gesichtspunkt ein.er
  • 846 KL IN ISCHE \VOCHENSCH dutch ehemische und physikal~sche Eigenschaften besonderer Art be- dingten Aktivitdt in ihrer Beziehung zur biologischer~ Wirkung, den ich deshalb an dieser SteHe hervorheben will, well er in der Starkenste inschen Arbeit f iberhaupt keine Erw~hnung finder. Li t e r a t u r: ~ WADA, Biochem. Zeitschr. 173. 1926. -- z BICKEL, GLEICH- MANN und TASLAKOWA, Zeitschr. L d. ges. exp, Med. $4. I927. -- a BICKEL, ebenda 55. I927. -- ~ BICKEL, Die Medizinische Welt I927, Nr. 44/45. -- s MOL- DAWSKI, Klin. Wochenschr. 1927. -- ~ REMESOW, Biochem. Zeitschr, 186. I927. - - v ROSENKRANZ, ebenda |8~. 1927 . -- s ROSENFELD, ebenda 190. x927. -- BICKEL und VAN EWEVK, ebenda 186. 1927. _ ~0 GOLDBLOO,~I, Zeitschr. f. d. ges. exp. Med. 1928. ERWIDERUNG. Von E. STARKENSTEIN. Aus dem Pharmakologisch-pharmakognostischen Institut der deutschen Universit~it ill Prag. Unsere l Jn tersuchungen in der Eisenfrage haben uns zu dem Schlusse geffihrt, dab nur die Ferroverb indungen pharnlakologisch und in weiterer Dedukt ion therapeut isch wirksam, Ferr iverbin- dungen dagegen unwi rksam sind. Die Richt igkeit dieser Be- hauptung bezweifelt B~CKE5, under begri indet diesen Zweifel durch die yon ibm und seinen Schfilern ausgeft ihrten Untersuchungen fiber die \Virkung des ,,Siderac", eines yon ]3AUDISCH hergestel l ten, als akt ives E isenoxyd bezeichneten Pr~parates. Mit diesem konnten eine Reihe biologischer Wi rkungen erzielt werden, die als die Grundlage der bekannten roborierenden und tonis ierenden Eisen- w i rkungen anzusehen seien. Da nun im Siderac ein akt ives Eisen- oxyd, also eine einfache Ferr iverb indung vorliege, so sei dami t der t3eweis erbracht, dab die biologische Aktivit~tt des Eisens n icht nur eine Funkt ion der Ferroionen, sondern auch best immter Ferri- ionen sei. Der Vorwurf, dab wir diese Untersuchungen ganz unbeachtet gelassen h~tten, ist n icht ganz zutreffend, da ja das, was wir fiber das biologisch akt ive Eisen der Mineralwhsser sagten, ganz all- gemein ffir das sog. akt ive Eisen gilt. Unter die Arbeiten yon 13AU- DlSCH und \V~LO subsunlmier ten wir naturgem~tB alle jene, welche den Anschauungen dieser Autoren folgten and wir beurtei l ten sie alle n icht im Sinne yon BAUDISCIt, der far das akt ive Eisen eine best immte St ruktur ann immt , sondern kamen in gleicher \Veise wie SCttOELLER und ROTHE, HEUBNER, insbesondere aber K6TSCHAU und SIMON ZU der SchluBfolgerung, dab die biologische Akt iv i tht des ~2isens eine Funkt ion der Ferroionen sei. Dieser Behauptung s teht nun diejenige yon BICKEL gegenftber, der eben ftir das Siderac eine biologische AktivitAt, also pharmakologische und therapeut ische XVirksamkeit festgestel l t hatte, wodurch nach seiner Meinung auch die biologische Wi rksamkei t der Ferr iverb indungen erwiesen sei. Diese Behauptung ist aber auf falschen Voraussetzungen auf- gebaut , wie wir durch die folgenden, gemeinsam mit HANS ~VVEDEN in unserem Ins t i tu te ausgeff ihrten Untersuchungen zu beweisen imstande sind. Die Analyse der S ideractabletten auf ihren Gesamteisengehal t ergab einen Gehalt yon 74,2 mg Fe, was auf Fe20 a umgerechnet e inem Gehalte yon lO6 mg entsprechen wfirde, somit nlit der Angabe auf der Packung: eine Tablet te = o,I g Fe203 eine gute [~ber- e ins t immung zeigen wtirde. Wir f iberzeugten uns welter, dab die S ideractabletten weder an kaltes noch an heiBes VVasser, auch nach l~tngerer E inwirkung, Eisen abgeben. 13ehandelt man die Tabletten mit zweifach normaler Salzs~ure, dann erhi~It man ein gelblich gefXrbtes Fi l trat, das, mi t Rhodan- ka l ium versetzt, die starke RotfXrbung der Ferrisalze gibt. HeO 2- Zusatz bewirkt keine VerstXrkung dieser Reakt ion, was zunXchst zur Annahme ftihren muBte, dab hier wirkl ich ein wasserunl6sl iches in SalzsXure 16sliches Ferr ioxyd vorliegt. Digeriert man nun aber die Sideractabletten unter le ichtem ErwXrmen mi t einer ~/~0-t-IC1- L6sung, dann gibt das F i l t rat auf Rhodanka l iumzusatz nur eine schwachrote F~rbung, die aber nach I-I~O~-Zusatz deutl ich starker wird. Daraus muBte geschlossen werden, dab Siderac neben dem dreiwert igen auch zweiwertiges Eisen enthMt, das durch die Oxy- dat ion mi t Wassersto f fsuperoxyd in das dreiwertige fibergeffihrt wird, welches nun die charakter ist ische Rhodanreakt ion gibt. WXh- rend die schwache SalzsXure vorwiegend den zweiwertigen Anteit in L6sung bringt, wird durch die starke SalzsXure auch das drei- wert ige Eisen in genfigender lVlenge gel6st, und dies hat zur Folge, dab dann die St~trke der Rhodanreakt ion schon eine solche ist, dab die durch Wasserstof fsuperoxyd bewirkte Zunahme der Reakt ion verdeckt erscheint. Mit Rt icksicht auf diesen Befund erschien es notwendig, die qual i tat iv festgestel l ten Ergebnisse auch qnan- t i tat iv zu verfolgen, und diese Ergebnisse seien nun mit Rt icksicht auf die obigen Ausf t ihrungen BICKELS bier kurz wiedergegeben. R IFT . 7- JAHRGANG. Nr . I8 29. APRILI92a Es wurden je 2 Tabletten Siderac tells zerkleinert, tells pulveri- siert in je IOO ccm ~/10-HC1 verschieden lange Zeit unter hXufigem Umschi i t te ln in e inem VVasserbad yon 37 ~ belassen. Die LSsungen befanden sich entweder frei oder mi t 131 })edeckt im Glaskolben oder in verschlossenen Flaschen, durch die dauernd Kohlens~ure geleitet wurde. Nach Beendigung des Versuches wurde f i ltr iert und in e inem Tell der L6sung sofort das dreiwertige Eisen jodometr isch best immt. Ein Tell des F i l t rates wurde nach NEU~IA~'X verascht und durch jodometr ische t3est immung der schwefelsauren Aschel6sung wurde der gesamte E isengehal t festgestellt. Aus der Differenz der beiden \Verte lieB sich der Ferro- und Ferr iantei l des Sideracs berechnen. Die untere inander gut f ibere inst immenden Analysen ergaben folgen- des Resultat: Von den 74 mg Fe wird innerhalb yon 4 Stunden durch ioo ccm n/10-HC1 2,54 mg Fe gel6st = 3,4%. Von diesen ~,54 mg Fe sind o,53 mg in der Ferr i form, 2,Ol mg in der Ferroform anwesend. Die ~/lo-HC1 16st somit aus ei~er Sideractablette in g Stunden vo~ 74 mg Fe nur 3,4%, yon denen abet 20,8% in der Ferri]orm, 79,2% dagegen in der ~erro]orm vorhanden sin& In gleicher \Veise behandelt , gibt eine Tablette Siderac in I2 Stun- den bei 37 ~ an Ioo ccm Salzsliure yon den wasserunl6sl ichen 74 mg Fe 8,I5 mg ab ~ 11%. Von diesen 8,15 mg sind I,O5 mg= I2,9% in dreiwertiger, also Ferriform, dagegen 7,1o nlg = 87, I% in zwei- wertiger, also Ferroform vorhanden. Um zu erfahren, in welchem Verh~tltnisse i ibcrhaupt in den Sideractabletten E isenoxyd und E isenoxydul vorhanden sind, wur- den 2 Tablet ten in Ioo ccm 2 n-HC1 unter CO2-Einleiten aufgekocht und im Fi l t rat wieder jodometr isch zunl ichst d i s dreiwertige und nach Veraschung das Gesamteisen best immt und aus der Differenz der Gehalt an zweiwert igem Eisen berechnet. Dabei ergab sich, dab bei e inmal igem Aufkochen -con den 74,2 rag Fe einer Siderac- tablette 65, 3 ~ 88% yon der 2 n-HC1 gel6st werden. ]:)avon sind 40,45 mg= 62% in der Ferri form, 24,95 mg= 38% in der Ferro- form vorhanden. Aus diesen Untersuchungcn ergibt sich, da~ Siderac nicht, wie BICKEL angibL eine einfache Ferr iverb indung darstel lt , sondern eine Ferro-Ferr iverbindung ist. Eine solche ist bekannt l ich der Magnetit , den BAUDISCH ja als Ausgangsmater ia l ftir die Dars te lhmg des akti- yen Eisens benfttzt. Auf Grund unserer Ana lysenbcfunde mul~ ge- schlossen werden, dab der Magnet i t nahezu uuver~ndert im Siderac vorl iegt; denn Magnet i t (Fe203 �9 FeO) besteht aus 48,2% Ferri- und aus 24,1% Ferroeisen. Vonl Gesamteiseu sind 66,67% Ferri- und 33,33 % Ferroeisen. SVir fanden im 2 n-HC1-Extrakt der Siderac- tab let ten 62% Ferri- und 38% Ferroeisen. Rechnen wir den in der SalzsXure nicht gel6sten Fe-Rest der S ideractablette (8,8 rag) dem Ferriantei le zu, was nahezu mi t Sicherheit den tatshchl ichen VerhXltnissen entsprechen diirfte, dann ergibt sich fiir das Siderac- eisei1 ein Ferr igehalt yon 66,380/o und ein Ferrogehalt yon 33,62%, was somit eine nahezu vo l lkommene Lrbere inst immung yon Siderac und Magnet i t ergibt. Da bei der HC1-Konzentrat ion des Magensaftes aus diesem Pr~- parate vorwiegend zweiwertiges Eisen in L6sung geht, so kann es direkt als erwiesen gelten, dab die yon BICKEL und seinen Schtilern gefundenen biologischen Wi rkungen des Sideracs W'irkungen des zweiwertigen Eisens, also Ferro- und nicht Ferr iwirkungen sind. Dami t erscheint abet unsere Behauptung n icht nur nicht wider- legt sondern weitestgehend bestXtigt, und in gleicher %Veise kann yon diesem ]3efunde eine Best~t igung des Satzes yon KOrscHAU und SIMON abgeleitet werden, ,,dab die biologische AktivitXt des Eisens lediglich eine Funkt ion der Ferroionen ist" . Die Untersuchungen BICKELS und seiner Schfiler ergaben, dab die erwahnten biologischen Wi rkungen nur yon dem aktiven Oxyd gegeben werden, der inakt iven, chemisch ident ischen Verb indung dagegen fast vollstXndig fehlen. Wir kommen demgegentiber zu dem Schlusse, dab die Wi rkungen des Sideracs nur die Wi rkungen seines E isenoxydulante i les sind und dab bei der Inakt iv ierung eben eine Uberf f ihrung dieses Oxydulantei ls der Verb indung in das Oxyd, also in die Ferr i form erfolgt, was dann die Unwi rksamkei t der Ver- bindurig zur Folge hat. 4 DaB die pharmakologische Wi rkung des Sideracs in ke lnem Ver- hXltnisse zu se inem Eisengehalt steht, konnten wir aueh durch Rat tenversuche beweisen, die wir in gleicher Weise wie unsere bereits frfiher mitgetei l ten durchgeff ihrt haben. Wir verabreichten einer Rat te per os 7,4 mg-Aquiva lente Fe als Siderac, einer zweiten Rat te die gleiche Menge rectal, einer dr i t ten 2 mg-Aquiva lente Fe I I per os als Ferrostabi l (Ferrum chloratum) und einer vierten die gleiche Meng.e rectal. Diese Untersuchungen ergaben folgendes Resul tat : WXhrend die vierte Ratte, welche das zweiwertige Eisen rectal erhielt, sehr rasch zugrunde ging, die mi t dem gleichen FrX- parat oral geff itterte deutl iche Krankhe i tsersche inungen zeigte,
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